BASES NEUROBIOLOGICAS DE LA ADICCION (2)

¿Qué motiva el consumo de sustancias? ¿Qué factores determinan que un individuo empiece a consumir de manera continuada y desadaptativa y acabe convirtiéndose en un adicto?

 

En términos generales podemos decir que se han elaborado, esencialmente, tres teorías de la adicción.

 

A)   El consumo como fuente de obtención de placer (refuerzo positivo)

 

Esta es la teoría más tradicional y, ya obsoleta, de la adicción. Clásicamente, se ha creído que las personas que consumían droga lo hacían por el placer de su consumo, es decir, por “vicio”. 

 

Es cierto que en un principio, el consumo de una sustancia adictiva viene determinado por su capacidad de producir placer, o de elevar o alterar el estado de ánimo. Por ejemplo, los opiácios producen una sensación de bienestar, la cocaína de euforia, el NMDA aumenta la capacidad de comunicación, el alcohol produce sedación. 

 

Pero este efecto placentero se acaba pronto y en su lugar aparecen toda una serie de otros factores y problemas que van consolidando la adicción. Sin embargo, el placer no explica el uso continuado de la sustancia, ya que disminuye rápidamente con el tiempo por el efecto de la tolerancia. Además, el placer producido por las sustancias adictivas también disminuye por las complicaciones médicas y de otras índoles producidas por estas sustancias adictivas. 

 

B)   Consumo para contrarrestar los efectos negativos de la abstinencia (refuerzo negativo)

 

De acuerdo con esta concepción, el sujeto consume para evitar los desagradables síntomas de la abstinencia, ya sean síntomas físicos, temblor, taquicardia.., o psicológicos, como estados de ánimo disfóricos o depresión; es lo que se denomina síndrome de abstinencia. En términos técnicos, podemos decir que la persona continua consumiendo porqué la droga está actuando como refuerzo negativo. Puede hablarse también de automedicación.

 

Koob and Le Moal lo han explicado muy bien en su teoría el espiral adictivo o como más recientemente lo han denominado, “la cara oscura de la adicción” (Koob and Le Moal, 2005).

 

En estos momentos nadie puede negar la importancia del consumo para evitar los efectos negativos de la abstinencia. Sin embargo, actualmente es bien conocido que el síndrome de abstinencia desaparece por término medio, una semana después de haber dejado de consumir la sustancia, a lo sumo puede durar dos semanas. Si además, el paciente sigue un tratamiento farmacológico, el síndrome de abstinencia queda completamente compensado. Y entonces la pregunta es: qué mantiene el deseo de consumo y desencadena la recaída cuando el síndrome de abstinencia ha desaparecido ya completamente?

 

C)   La adicción como sensibilización a la sustancia adictiva

Actualmente se sabe con certeza que el intento de evitar la sintomatología de abstinencia no explica la adicción.

Los pacientes adictos explican frecuentemente su uso continuado de la sustancia como un intento de experimentar de nuevo los efectos del primer o primeros consumos, muchas veces sin conseguirlo debido al fenómeno de la tolerancia. Lo cierto es que a medida que pasa el tiempo, el individuo que abusa de la droga puede ir experimentando un deseo creciente, no controlable de consumir la sustancia. Este deseo (denominado con el término anglosajón craving), se experimenta más cuando el individuo no está consumiendo y, sobre todo, cuando empieza a hacer esfuerzos por no consumir. 

 

En este momento en que el deseo de consumo empieza a ser intenso y a estar muy presente en el pensamiento del individuo, es cuando empiezan a aparecer las primeras sombras del trastorno adictivo. A partir de este momento, cualquier estímulo ambiental, un ruido, una luz, un olor, un amigo o compañero de consumo, un lugar habitual, desencadenan un deseo irrefrenable, que puede aparecer de forma inesperada, aunque el individuo no hubiera estado pensando conscientemente en consumir. 

 

Podría decirse, que el adicto se ha sensibilizado a la droga y a los estímulos que la recuerdan. Los clínicos que se dedican al tratamiento de las adicciones conocen bien este fenómeno.

 

Robinson y Berridge, dos autores que han trabajado en el campo de la adicción, han elaborado una teoría conocida como teoría de la sensibilización del incentivo, en la que explican bien este proceso. En esta teoría se expone que, mientras que en el uso esporádico de la droga, en las primeras etapas de consumo, cuando todavía no se puede hablar de adicción, la emoción predominante es el gusto o placer del consumo. 

 

Sin embargo, cuando la adicción se ha consolidado, la emoción que domina al individuo es la necesidad y la urgencia por consumir (craving). Estos autores explican en su teoría, los circuitos cerebrales implicados en este proceso, que incluyen el NAc, pero también la amígdala y el cortex prefrontal, que resultarían hipersensibilizados por el consumo continuado de la sustancia adictiva (Robinson and Berridge, 2001).

Los estudios experimentales realizados en roedores han puesto de manifiesto que, en la administración aguda, los efectos reforzantes y motivacionales de las drogas de abuso se deben, esencialmente, a un incremento de la actividad del sistema dopaminérgico de la recompensa.

Todas las sustancias adictivas tienen en común su capacidad de provocar un aumento de los niveles de dopamina, especialmente en una estructura denominada núcleo accumbens (NAc), ya sea de manera directa o indirecta. 

 

Los estimulantes como la cocaína o la anfetamina, producen sus efectos actuando directamente sobre las neuronas dopaminérgicas en el NAc. Otras drogas, como los opiáceos producen su efecto adictivo de manera indirecta a través de receptores opiáceos que se encuentran distribuidos en el sistema mesolímbico (Bardo, 1998). El cannabis, el alcohol, y la nicotina producen sus efectos reforzantes también a través de mecanismos no dopaminérgicos. 

 

El sistema dopaminérgico de la recompensaestá constituido por las vías, cuyo neurotransmisor es la dopamina, tienen su origen en el área tegmental ventral (ATV) y se proyectan sobre distintas regiones del sistema límbico (sistema mesolímbico).

Entre las estructuras del sistema límbico debemos destacar el núcleo accumbens (NAc), el núcleo de la recompensa por excelencia, la amígdala y regiones relacionadas y el hipocampo. Todas estas regiones del cerebro son esenciales en el proceso adictivo. Además, el NAc, a pesar de ser una región muy pequeña, no es homogénea sino que puede subdividirse en dos áreas distintas tanto en relación a sus conexiones con otras estructuras como por sus funciones, el “core” y el “shell”.

 

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El “shell” es la región donde la liberación los reforzadores naturales y las drogas de abuso inducen la liberación de dopamina. Otra región crucial en la adicción es el cortex prefrontal, donde se proyectan aferencias que tienen su origen en el ATV y constituyen el sistema mesocortical (sistema mesocortical) (Imagen_3). Durante el consumo de sustancias adictivas, la hiperactividad dopaminérgica en estas regiones puede significar, en individuos vulnerables, el inicio del proceso adictivo. 

 

Las sustancias adictivas se comportan de manera similar a las recompensas naturales (la bebida, el sexo o las relaciones sociales), todas producen placer desde la perspectiva conductual y desde la vertiente neurobiológica actúan, esencialmente, sobre los mismos mecanismos neurales. Sin embargo, existe una diferencia fundamental entre las recompensas naturales y las drogas de abuso. Las recompensas naturales producen, una vez consumidas, un efecto de saciedad que tiene un correlato neurobiológico claro en el sistema dopaminérgico. Es decir, una vez satisfecho el deseo o necesidad de consumo de las recompensas naturales, disminuye la liberación de dopamina. 

 

Pero a diferencia de éstas (las recompensas naturales, las sustancias adictivas, lejos de producir disminución de la DA liberada, al contrario la aumentan; este efecto se denomina sensibilización dopaminérgica, y se produce sobre todo cuando las drogas se consumen de forma repetida e intermitente. Es esta capacidad de las drogas de “usurpar” los mecanismos de la recompensa “sin saciarlos”, produciendo en su lugar “sensibilización”, lo que hace que las drogas sean adictivas.

EFECTOS DEL CONSUMO CRÓNICO DE DROGAS DE ABUSO

 

Durante el consumo crónico, los efectos placenteros de la droga van disminuyendo progresivamente, principalmente debido a la tolerancia y a mecanismos de neuroadaptación. Si nos fijamos en el sistema de la recompensa y, esencialmente en su neurotransmisor principal, la DA, durante esta etapa se produce una situación bifásica en la liberación de este neurotransmisor. Por una parte, en los momentos de ingesta de la droga los niveles de DA sináptica aumentan mientras que, por otra parte, cuando cesa el consumo o durante la abstinencia se produce una disminución de los niveles de DA. 

 

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Desde la perspectiva emocional, la disminución de los niveles de DA, es responsable de la depresión emocional y de las alteraciones cognitivas que acompañan al consumo crónico de la droga. 

 

Durante el consumo crónico, la hipofuncionalidad dopaminérgica, pero también los cambios abruptos en los niveles de DA sináptica, son responsables de un gran número de alteraciones neurobiológicas, cambios neuroadaptativos, que caracterizan la adicción. Estos cambos afectan a los receptores dopaminérgicos, D1 y D2, y a los sistema de segundos mensajeros intrasinápticos, que acaban por modificar de manera crónica el equilibrio funcional del sistema dopaminérgico y otros sistemas de neurotransmisión. Estos cambios son también responsables de los efectos concretos de las drogas de abuso y contribuyen a consolidar la adicción.

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ROL DEL CORTEX PREFRONTAL EN LA ADICCIÓN 

El cortex prefronal (Imagen_7), la parte anterior del lóbulo frontal, está constituido por 3 grandes regiones diferenciadas (la región orbitofrontal COF, regiones mediales con inclusión del cingulado anterior y cortex prefrotnal dorsolateral), cada una de las cuales tiene distinta capacidad funcional. El CPF es el substrato neuronal que da soporte a la capacidad de organizar el pensamiento y la acción, de marcarnos objetivos y seguirlos.

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Gracias a la actividad del CPF podemosmantener presente en la memoria activa, una información determinada, relacionarla con otras informaciones que provienen del exterior o que estaban previamente almacenadas en nuestra memoria y elaborarla. Ello nos permite también definir objetivos, asignarles un valor de acuerdo con nuestros intereses y motivaciones y, finalmente, seleccionar una conducta y los medios para conseguir el objetivo. En los humanos, el CPF está muy desarrollado -lo integran un gran número de neuronas y conexiones- en comparación con nuestros inmediatos seguidores en la escala filogenética, los primates no humanos. El cerebro humano, integrado por 100 billones o más de neuronas, nos permite una rica representación del mundo exterior y una gran flexibilidad conductual.

 

Cuanto más bajamos en la escala filogenética, menor es el desarrollo cerebral y menor la flexibilidad conductual, por tanto. En animales con apenas 100 neuronas, solo es posible la aproximación a la comida y la evitación de los depredadores, de acuerdo con patrones rígidos genéticamente determinados. Cuánto mayor es el número de posibles opciones de elección de conducta, mayor es también la posibilidad de error y para evitarlo se hace necesaria mayor capacidad de atención, de coordinación de funciones y de toma de decisiones para evitar confusión e interferencias. La consecución de un objetivo implica que se eviten las distracciones y también que se venzan o se eviten los obstáculos y el CPF juega un papel fundamenteal en la  inhibir las conductas no deseadas o maladaptativa. 

El CPF está conectado con la amígdala, el Nac, el estriado dorsal, el hipocampo, el hipotálamo. 

 

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El CPF recibe proyecciones dopaminérgicas del ATV, igual que el NAc y la dopamina es una de los neurotransmisores cruciales del proceso adictivo y su función se produce a través de dos tipos de receptores, D1 y D2, ambos esenciales para mantener el fino equilibrio de la función dopaminérgica prefrontal. Otros neurotransmisores juegan también un rol esencial, aunque los veremos más adelante. 

La capacidad funcional del cortex prefrontal deteriorada por el consumo de drogas, especialmente la de las regiones orbitofrontales y ventromediales, se ha evaluado esencialmente a través de distintas pruebas, entre las que podemos destacar:a prueba de SPROOP y, más recientemente el GAMBLING. 

La prueba de Stroop evalúa, básicamente, la capacidad de inhibición de respuesta, en especial de la respuesta prepotente, aquella de daríamos espontáneamente sin casi pensar, para dar paso a la respuesta correcta para la que hay que hacer un pequeño esfuerzo de pensamiento. 

Goldstein y Volkow han utilizado esta prueba para valorar a pacientes adictos a cocaína y a pacientes adictos al alcohol al mismo tiempo que realizaban una prueba de neuroimagen funcional (tomografía por emisión de positrones PET), que permitía valorar la respuesta de distintas regiones prefrontales. Los resultados de este estudio muestran una alteración de la capacidad funcional de cortex prefrontal en pacientes adictos, al contrario que en los controles sanos, cuánto mayor es la capacidad metabólica del cortex orbitofrontal evaluada mediante PET, menor susceptibilidad a la interferencia en la prueba de Stroop).

Además, en otro estudio en el que compara la respuesta, emocional y de neuroimagen funcional (PET), de un grupo de pacientes adictos a la cocaína y sus controles, cuando se les administra un estimulante como el metilfenidato (un fármaco cuya actividad es muy parecida a la de la cocaína o la anfetamina). Después de haber tomado metilfenidato en condiciones controladas, los pacientes adictos experimentan una intensa sensación de deseo de nuevos consumos (craving). Al ser evaluados mediante PET, los pacientes s presentan también una respuesta del cortex orbitofrontal y medial opuesta a la de los controles sanos.

 

Es decir, el metabolismo del cortex orbitofrontal en condiciones basales, es menor en los pacientes adictos que en los controles para el placebo, mientras que cuando se administra metilfenidato, el metabolismo del COF es superior en pacientes adictos que en controles. Además, y este es un factor muy importante, existe una relación positiva entre la actividad metabólica del cortex orbitofrontal, inducida por el metilfenidato en los pacientes, y el deseo de consumo.

Otra de las pruebas utilizadas para evaluar la función prefrontal es el gambling de Damasio, Bechara y colaboradores. Este test simula situaciones de la vida real en las que se han de tomar decisiones de las que pueden derivar consecuencias ventajosas o desventajosas para el individuo que las está tomando. En este test, las consecuencias o los costes de las decisiones son económicas, se gana o pierde dinero en función del tipo de decisión tomada en el test. En qué consiste exactamente esta prueba? Consta de cuatro barajas de cartas A, B, C, D, situadas boca a bajo. Cada una de las cartas de las 4 barajas lleva asociada una determinada cantidad de dinero que puede ganarse o perderse. Las dos primeras, las barajas A y B, llevan asociadas ganancias de grandes cantidades de dinero, pero también grandes pérdidas; las pérdidas en estas barajas son más frecuentes que las ganancias, de manera que eligiendo las cartas de estas barajas, el resultado global es de pérdida. Las dos segundas, C y D, llevan asociadas pequeñas ganancias pero también pequeñas pérdidas y el resultado global de elegir mayoritariamente cartas de estas barajas es positivo (ganancia). 

 

Estas reglas no se explican en el test sino que las tiene que ir descubriendo poco a poco el individuo que lo realiza (simulando la vida real en la que las reglas del juego debe descubrirlas cada uno individualmente y en función de sus propios valores). Los individuos normales, después de algunas pérdidas en las barajas A y B empiezan a utilizar otra estrategia, evitan esas barajas y eligen frecuentemente cartas de las barajas C y D. Los pacientes impulsivos continúan seleccionando cartas de las barajas A y B y teniendo pérdidas, ya que parecen ser incapaces de sustraerse a la recompensa inmediata que representa una gran ganancia, sin darse cuenta de que se están poniendo constantemente en situación de riesgo de tener pérdidas mucho mayores. Estos pacientes parece que no se preocupan por las consecuencias futuras de su conducta y esta conducta se mantiene aunque las consecuencias adversas se incrementan.

 

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Desde el punto de vista cognitivo, el gambling es una prueba compleja que implica diversas capacidades:

 

1) la capacidad decodificar el contenido emocional de los estímulos y la motivación;  

2) la capacidad de monitorización de la acción; 

3) la memoria de trabajo. 

Los estudios realizados con pruebas de neuroimagen han asociado la realización del “gambling” con actividad en regiones prefrontales: cortex orbitofrontal (COF), cortex prefrontal ventromedial (CPFVM), cortex cingulado anterior (CCA) y también cortex prefrontal dorsolateral (CPFDL) (Imagen_14), que constituyen el substrato neural que está en la base de la capacidad de toma de decisiones. El conocimiento de estos mecanismos neurales puede conducir al establecimiento de estrategias eficaces de intervención y prevención de la adicción. El COF merece especial mención. Es el substrato neural que hace posible el procesamiento consciente del aprendizaje basado en el refuerzo positivo. En humanos, el COF tiene conexiones con los substratos neuroanatómicos que procesan los efectos reforzantes de las drogas de abuso, como la cocaína. También es el substrato neuroanatómico de la toma de decisiones y de la conducta impulsiva y su disfunción produce cambios en la personalidad caracterizados por irresponsabilidad y persistencia en las conductas autodestructivas.

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Estas alteraciones explican porqué los pacientes adictos a la cocaína u otras drogas, continúan consumiendo la droga a pesar de que ya no consiguen el placer experimentado en el primer consumo o las primeras veces y de las consecuencias extraordinariamente negativas del consumo (Fischman et al., 1985). De acuerdo con los resultados de estos trabajos, los pacientes adictos tienen dificultades en tomar decisiones ventajosas para ellos mismos y en inhibir respuestas y actos no deseados.
 

Cambios neuroquímicos relacionados con el sistema dopaminérgico

 

El consumo de drogas adictivas produce en el CPF un aumento de la liberación de dopamina que afecta de una manera especial aunque no exclusiva a las regiones orbitofrontales (COF). El aumento repetido de los niveles de dopamina provoca una sobre estimulación de los receptores D1 y, como consecuencia de esta estimulación, se produce un aumento en la actividad de los mecanismos celulares de memoria, la potenciación a largo término (PLT) que facilitan el aprendizaje de pistas y contextos asociados al consumo de la droga (este proceso de aprendizaje es crucial en la adicción y lo volveremos a tratar más adelante). 

 

Al mismo tiempo y también como consecuencia de la hiperactividad dopaminérgica provocada por el consumo crónico de drogas, también se ha puesto de manifiesto cambios neuroadaptativos en las células piramidales del cortex prefrontal. Estos cambios afectan a las neuronas del CPF a distintos niveles, pero vamos a mencionar uno de ellos a título de ejemplo. Como consecuencia de la hiperestimulación repetida de los receptores D1, se producen cambios neuroadaptativos que afecta a la proteína G del sistema de señalización intracelular del receptor D1 y ello induce un desequilibrio entre los receptores D1 y D2 a favor de la activación D1 y detrimento de la actividad propia de los receptores D2. 

 

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El predominio de la actividad D1 favorece un estado inhibitorio en el que solo los estímulos más fuertes pueden provocar activación y motivar la conducta. En estas condiciones, en pacientes adictos, solo la droga y los estímulos asociados a la droga (y ya no los reforzadores naturales) son suficientemente fuertes para provocar la liberación de dopamina necesaria para activar el CPF y sobrepasar la inhibición producida por el predominio de los receptores D1. 

 

Estos cambios neurobiológicos en el CPF son muy importantes y tienen una consecuencia conductual crucial en la vida del paciente adicto. Efectivamente, en la adicción se observa un estrechamiento progresivos de los objetivos que guían la conducta que puede atribuirse tanto al sobre aprendizaje por activación excesiva del mecanismo de PLT, como a cambios neuroadaptativos, como los descritos, que afecta a los mecanismos superiores de control de la conducta, que descansan sobre el cortex prefrontal (mecanismos de control “top-down”).

 

Los datos descritos acerca de los mecanismos neurales de la memoria y los cambios neuroadaptativos en la adicción, se conocen gracias a los estudios realizados en animales de laboratorio. Pero existen datos obtenidos a partir de pacientes (humanos) que impliquen al CPF en la adicción? Efectivamente, existen estudios realizados en humanos mediante técnicas de neuroimagen funcional, que utilizan técnicas como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética funcional (RMf). Estos estudios muestran que durante el consumo activo de estimulantes como la cocaína o la anfetamina, el CPF está hiperactivo, mientras que durante la abstiencia, las mismas regiones son hipofuncionales, en comparación a individuos sanos. Estas alteraciones en la actividad del cortex prefrontal son responsables en gran medida de la evolución del proceso adictivo.