FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNITARIO: GENERALIDADES

Material de Apoyo de la Clase de la Materia Fisiopatologia desarrollada el Jueves 10 de mayo de 2012. Uninorte. Asuncion. Permitida su reproduccion con fines de estudio y guia.

1.  GENERALIDADES

El sistema inmunitario es una red de componentes celulares y solubles que interaccionan entre sí. Su función es distinguir entidades dentro del cuerpo como "propias" o "extrañas" y eliminar las extrañas. Los microorganismos son las principales entidades extrañas, pero también son importantes las neoplasias, los trasplantes y ciertas sustancias extrañas (p. ej., algunas toxinas). Para desarrollar esta tarea, el sistema inmunitario ha desarrollado dos mecanismos: la inmunidad inespecífica y la inmunidad específica, que están ligadas entre sí e influyen la una en la otra.

2. INMUNIDAD INESPECIFICA INNATA

 

Este tipo de inmunidad es la más antigua desde el punto de vista filogenético, está presente desde el nacimiento, no requiere un encuentro previo con la sustancia ofensiva y no da lugar a memoria. La inmunidad innata comprende las barreras, como la piel, y la protección química, como el ácido gástrico. 

Existen dos componentes celulares: 

1) el sistema fagocítico, cuya función es ingerir y digerir los microorganismos invasores, y 

2) las células agresoras naturales (NK, del inglés natural killer), cuya función es destruir ciertos tumores, microorganismos y células infectadas por virus (v. más adelante). 

Los componentes solubles constan de proteínas del complemento, reactantes de fase aguda y citocinas.

Los fagocitos son los neutrófilos, los monocitos (en la sangre) y los macrófagos (en los tejidos). Los macrófagos, que están ampliamente distribuidos, se sitúan de forma estratégica en las interfases de los tejidos con la sangre o las cavidades; por ejemplo, los macrófagos alveolares (pulmones), las células de Kupffer (sinusoides hepáticos), las células sinoviales (cavidades articulares), las células de la microglía perivascular (recubrimiento del SNC) y los fagocitos mesangiales (riñones).

Las citocinas son polipéptidos diferentes a las inmunoglobulinas que secretan los monocitos y los linfocitos en respuesta a la interacción con un antígeno específico (Ag), un Ag inespecífico o un estímulo soluble inespecífico (p. ej., endotoxina, otras citocinas). Las citocinas afectan a la magnitud de las respuestas inflamatorias o inmunitarias. Aunque la secreción de citocinas puede activarse por la interacción de un linfocito con su Ag específico, las citocinas no son específicas para el antígeno; de este modo, unen las inmunidades innata y adaptativa.

3. INMUNIDAD ESPECIFICA ADQUIRIDA

La inmunidad específica se caracteriza por el aprendizaje, la adaptabilidad y la memoria. El componente celular es el linfocito y el componente soluble las inmunoglobulinas (Ig).

Los linfocitos se dividen en dos subgrupos: los derivados del timo (células T) y los derivados de la médula ósea (células B). Los linfocitos tienen una distribución clonal; cada clon se especializa en el reconocimiento de un Ag específico mediante su receptor para el Ag. Debido a que el número de Ag no tiene en teoría límite, esta especialización podría representar una sobrecarga excesiva para el sistema inmunitario. El dilema de proporcionar un número infinito de clones únicos se resuelve mediante la capacidad de los genes del receptor para el Ag del linfocito de combinarse de un número de formas en teoría ilimitado.

La función de receptor del Ag en las células B está mediada por las inmunoglobulinas de superficie (Igs). Después de que las células B se unen al Ag soluble a través de sus Igs, una serie de acontecimientos (p. ej., proliferación, diferenciación) culminan en la secreción de Ig, que es el anticuerpo específico (Ac) para ese Ag. La idea actual es que el repertorio de Ac de un organismo antes de la exposición al Ag se debe a los Ac generados durante la maduración de la células B por los reordenamientos genéticos de las Ig. Para comprender la naturaleza del ordenamiento genético de las Ig es necesario conocer su estructura (v. también Estructura del anticuerpo, más adelante).

 

4. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

La capacidad del sistema inmunitario de diferenciar lo propio de los extraño está determinada en gran medida por los productos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex) cuyos genes están situados en el cromosoma 6, pertenecen a la superfamilia de genes de Ig y pueden recombinarse. Los productos del MHC de la clase I constan del HLA-A, B y C; tienen una distribución amplia y están presentes en la superficie de todas las células nucleadas y de las plaquetas. Los productos del MHC de la clase II constan del HLA-D, DR, DP y DQ; tienen una distribución más limitada en las células B, los macrófagos, las células dendríticas, las células de Langerhans y las células T activadas (pero no en reposo).

 

Las células B pueden responder a Ag solubles, pero las células T raramente lo hacen y reconocen al Ag sólo cuando está incluido dentro del MHC; por tanto, las células T reconocen complejos MHC/Ag. El mecanismo por el cual se procesa el Ag y se asocia con el MHC antes de presentarse a las células T tiene lugar en las células presentadoras de antígeno (APC, del inglés antigen presenting cells), por ejemplo, las células de Langerhans, los monocitos, los macrófagos, las células dendríticas foliculares y las células B. Aunque los matices no se conocen por completo, parece que es necesario que el Ag esté desplegado, degradado y fragmentado para ser procesado. Mediante un proceso exógeno, el Ag sufre endocitosis y degradación en los lisosomas, se asocia con productos del MHC de la clase II y se transporta a la superficie celular. Mediante un proceso endógeno, el Ag se produce dentro de la célula (p. ej., por una infección viral) y sufre una degradación fuera de los lisosomas en organelas llamadas proteasomas. Los péptidos resultantes se transportan al retículo endoplásmico rugoso (RER) mediante proteínas transportadoras. Una vez en el RER, estos péptidos se asocian con los productos del MHC de la clase I antes de ser transportados a la superficie celular.

5. CITOCINAS

 

Aunque es necesario un contacto celular íntimo para que las células T respondan de forma óptima, éstas y los monocitos secretan citocinas que pueden influir en acontecimentos cercanos o distantes. Las citocinas interaccionan con receptores de superficie celular específicos y pueden actuar de una forma autocrina o paracrina.

 

Las citocinas pueden dividirse en varios grupos, entre los que se encuentran los interferones (IFN-a, b y g), el factor de necrosis tumoral (TNF-a y b), las interleucinas (IL-1 a IL-8), los factores transformadores del crecimiento y los factores estimuladores de colonias (CSF, del inglés colony stimulating factor). 

 

Aunque las diferentes citocinas y sus efectos suelen enumerarse por separado, es importante recordar que las citocinas actúan en conjunto, en tándem o en conflicto con una respuesta inmunitaria dada.

Una nueva familia de citocinas es la denominada de forma acertada quimiocinas; las quimiocinas inducen la quimiotaxis y migración de subgrupos de leucocitos. Hay cuatro subgrupos de quimiocinas, que se definen por el número de aminoácidos intermedios ente los primeros dos residuos cisteína de la molécula. Algunos de los receptores de las quimiocinas pueden servir de correceptores para la entrada del VIH en los monocitos/macrófagos.

6. CELULAS T E INMUNIDAD CELULAR

 Las células T maduran, adquieren repertorios funcionales y aprenden el concepto de lo propio en el timo. El timo desarrolla las dos tareas de selección positiva (a los clones que reconocen el Ag/MHC se les permite proliferar, madurar y migrar a la periferia) y selección negativa (se eliminan los clones que reaccionan a lo propio como si fuera extraño). No se conocen por completo los mecanismos celulares y moleculares exactos de esta selección.

 

Durante el desarrollo fetal, la célula T primordial (stem cell), que deriva de la médula ósea, se traslada al timo, donde madura y aprende el concepto de lo propio. Tiene lugar el proceso de la selección tímica y a los linfocitos maduros se les permite dejar el timo; se les encuentra en la sangre periférica y en los tejidos linfoides. Todas las células T maduras expresan CD4 o CD8 de una forma mutuamente exclusiva.

a. Celulas T helpers

 A las células T que expresan el CD4 se les denomina generalmente linfocitos T cooperadores (T_H). Estas células pueden subdividirse en dos categorías principales, dependiendo de su función, respuesta a diferentes citocinas y capacidad para secretar citocinas. Las T_H1 y las T_H2 difieren en el perfil de citocinas que secretan. En general las T_H1 favorecen la inmunidad celular, mientras que las T_H2 favorecen la inmunidad humoral.

 

La distinción de las respuestas T_H1 y T_H2 ha cambiado la idea acerca de la relación del sistema inmunitario con la enfermedad. La respuesta inmunitaria debe ser no sólo fuerte, sino también adecuada para la infección o la enfermedad. 

b. Celulas T killers

Las células T que expresan CD8 están peor caracterizadas que los subgrupos T_H, aunque parece que también pueden dividirse en dos tipos dependiendo de las citocinas que secretan, siendo la segregación idéntica a la de los subgrupos CD4. Se ha sugerido que a los tipos de linfocitos se les llame tipos 1 y 2 (T1, T2) en lugar de T_H1 y T_H2, porque puede hacerse la misma subdivisión en las células CD8.

 

Las células T citotóxicas (T_C) se refieren a linfocitos T citotóxicos restringidos por el MHC y específicos frente al Ag (CTL, del inglés citotoxic T lymphocytes; v. más adelante).

c. Celulas agresoras

La identificación de cada tipo (o de varios) depende de la restricción por MHC, la necesidad de sensibilización, la especificidad de la diana y las respuestas a las citocinas. Aunque los macrófagos pueden ser citotóxicos, esta toxicidad es inespecífica y se debe a la activación de algunas citocinas. Los diferentes tipos de células agresoras pueden dividirse de una forma sencilla en las restringidas por el MHC (p. ej., CTL) y las no restringidas por el MHC (p. ej., células NK). Ningún tipo necesita Ac, complemento ni fagocitosis para matar a la célula diana. En su lugar, producen una señal lítica a través de la célula diana tras establecer un contacto íntimo de célula a célula.
 

Células agresoras restringidas por el MHC. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) son células agresoras que se generan sólo en la sensibilización específica, bien contra células que expresan productos del MHC extraños (alogénicas) o bien frente a células autólogas, siempre que estas células hayan sido modificadas por una infección viral o un hapteno químico (singénicas).

Células agresoras no restringidas por el MHC. Al contrario que las CTL, las células agresoras naturales (NK, del inglés natural killer) no necesitan estar sensibilizadas para expresar su función agresora. Las células NK constituyen el 5-30% de los linfocitos de la sangre periférica. Las células NK son linfocitos, pero no pertenecen a las líneas de células T o B.Durante mucho tiempo se ha pensado que las células NK eran importantes en la vigilancia tumoral porque pueden matar a algunas células diana tumorales. Las células NK también matan a algunas células infectadas por virus y a algunas bacterias.

7. REDES INMUNITARIAS

El sistema inmunitario opera como un todo, ningún componente actúa de forma autónoma. En cualquier respuesta inmunitaria los componentes actúan en conjunto, en tándem o en conflicto, como muestra la capacidad del sistema inmunitario de eliminar microorganismos. Los microorganismos extracelulares (la mayor parte de las bacterias encapsuladas) necesitan sólo ser fagocitadas para ser digeridas; sin embargo, los microorganismos intracelulares (p. ej., las micobacterias) son fáciles de ingerir, pero no pueden ser digeridas a no ser que el macrófago reciba una señal de activación.
 

La estrategia de eliminar los microorganismos extracelulares se dirige, por tanto, hacia la fagocitosis, que está facilitada por la opsonización (cubierta de un microorganismo con Ac, productos del complemento o ambos). Debido a que la mayor parte de los fagocitos tienen receptores para la fracción Fc del Ac y para los productos C3, la presencia de estas moléculas sobre una bacteria facilita su adhesión e ingestión. Esta respuesta inmunitaria "simple" depende de una síntesis satisfactoria de Ac, de la activación de la cascada del complemento y de un sistema fagocítico intacto. Los Ac los sintetizan las células B, aunque éstas están sujetas a la cooperación y supresión recibida por las células T. Además, se reclutan fagocitos mediante factores quimiotácticos, algunos de los cuales son sintetizados por las células T.
 

La estrategia de eliminar algunos microorganismos intracelulares que infectan a los fagocitos implica la activación de células del huésped, que después "se arman" y son capaces de lisar a estos microorganismos de una forma inespecífica. La capacidad de activar los macrófagos se encuentra en el corazón de la reacción de hipersensibilidad retardada (HR) típica, y la prueba cutánea de HR es un ejemplo excelente de las diferentes cascadas en una respuesta inmunitaria dada. La premisa de una prueba cutánea de HR es que la inyección intradérmica de un Ag al cual el paciente se ha expuesto previamente provoca una induración local en menos de 48 h.. Tras la inyección, las células de Langerhans de la piel captan el Ag, lo procesan y lo presentan (formando un complejo con la clase II del MHC) a una célula CD4⁺ que se expuso previamente al Ag (es decir, una célula memoria de vida larga). Una vez que la célula CD4⁺ se une al complejo Ag/MHC, expresa los receptores de la IL-2 y libera varias citocinas (p. ej., IFN-g, IL-2 y factores quimiotácticos de linfocitos y macrófagos). El IFN-g induce a las células endoteliales a aumentar su expresión de células de adhesión, facilitando así la salida de linfocitos y macrófagos a través de la barrera endotelial. La IL-2 y la IFN-g también actúan como señales de proliferación/diferenciación, permitiendo expandirse a los clones memoria de las células T y a las células T que acaban de llegar. Una vez que los macrófagos alcanzan el lugar de la inyección, se evita que dejen esta zona mediante los factores inhibidores de la migración (MIF, del inglés migration-inhibiting factors) secretados por las células T activadas. El IFN-g y el GM-CSF, ambos secretados por las células T, actúan entonces como factores activadores de macrófagos (MAF, del inglés macrophage-activating factors). Los macrófagos activados están ahora "armados" y pueden lisar microorganismos intracelulares y cualquier célula tumoral próxima.
 

Los macrófagos activados secretan IL-1 y TNF-a que potencian la secreción de IFN-g y GM-CSF, aumentan la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales y permiten a estas células secretar factor tisular, que activa la cascada de la coagulación, que termina con el depósito de fibrina. De forma simultánea, los linfocitos activados secretan factor inductor procoagulante del macrófago (MPIF, del inglés macrophage procoagulant-inducing factor), que permite la expresión de actividad procoagulante del macrófago (MPCA, del inglés macrophage procoagulant activity) en los macrófagos activados; la MPCA también activa la cascada de coagulación, lo que da lugar al depósito de fibrina. El depósito de fibrina es responsable de la induración que se ve en las pruebas cutáneas de HR.
 

La vía de la HR es importante para eliminar los microorganismos que infectan a los fagocitos. Algunos microorganismos (p. ej., virus) pueden infectar células que carecen de la maquinaría lítica y que no pueden activar la lisis intracelular. Estos agentes patógenos se eliminan mediante CTL. En la infección por un virus, las células expresarán el Ag viral en su superficie asociado con el MHC. Este complejo virus/MHC estimulará la generación de CTL singénicos que lisarán entonces las células que expresan este complejo. Dependiendo de si el producto viral se asocia con la clase I o II del MHC, el CTL pertenecerá a los subgrupos CD8 o CD4, respectivamente. Como se expuso antes, la asociación con cualquiera de las clases de MHC depende de la vía de procesamiento del Ag utilizada; por ejemplo, la mayoría de los CTL generados frente al virus del sarampión y del herpes simple pertenecen al subgrupo CD4. En la infección por el virus de la gripe, los CTL dirigidos frente a Ag nucleoproteico son CD8, mientras que los dirigidos frente al Ag hemaglutinina son CD4.

8. CELULAS B E INMUNIDAD HUMORAL

Las células B constituyen el 5-15% de los linfocitos sanguíneos y son, desde el punto de vista morfológico, indistinguibles de las células T. 
 

Las células B parece que evolucionan en una serie de pasos programados. Estos pasos comienzan en la médula ósea con la célula primordial comprometida, continúan a través de las fases precoz y tardía de la célula pro-B (con reordenamientos genéticos de las cadenas pesadas D-J) y la fase de célula pre-B (con reordenamiento genético de la cadena pesada V-DJ satisfactorio y aparición de cadenas m citoplásmicas y en la superficie) que finalmente da lugar a la célula B inmadura (con reordenamiento de cadenas ligeras V-J y aparición de IgM en la superficie celular). Se cree que el Ag no interviene en esta secuencia, pero la interacción de las células B inmaduras con el Ag puede provocar inactivación o tolerancia clonal. Las células B inmaduras que no se inactivan pueden seguir evolucionando a células B nativas maduras y dejar la médula para entrar en los órganos linfoides periféricos. Allí, la interacción entre la IgGs y el Ag extraño las convierten en linfoblastos. Al final de la diferenciación, estas células B se convierten en células plasmáticas que secretan Ig de una sola clase.
 

Las células B de los tejidos periféricos están comprometidas previamente a responder a un número limitado de Ag. La primera interacción Ag-célula B se conoce como respuesta inmunitaria primaria, y las células B comprometidas a responder a este Ag sufren diferenciación y proliferación clonal. Algunas se convierten en células memoria; otras se diferencian a células plasmáticas maduras que sintetizan Ac. Las principales características de la respuesta inmunitaria primaria son un período de latencia antes de la aparición del Ac, la producción sólo de una pequeña cantidad de Ac, inicialmente IgM, y después un cambio de isotipo de Ig (con ayuda de la célula T) a IgG, IgA o IgE. Esto conduce a la creación de muchas células memoria capaces de responder en el futuro al mismo Ag.
 

La respuesta inmunitaria secundaria (anamnésica o de refuerzo) tiene lugar en encuentros posteriores con el mismo Ag. Las principales características son la proliferación rápida de las células B, la diferenciación rápida a células plasmáticas maduras y la producción rápida de grandes cantidades de Ac, principalmente IgG, que se liberan a la sangre y otros tejidos corporales donde pueden encontrarse y reaccionar de forma eficaz con el Ag.
 

Frente al mismo Ag pueden generarse IgM, IgG e IgA. De este modo las células B derivadas de una sola célula B nativa madura pueden diferenciarse en una familia de células B genéticamente programadas para sintetizar Ac de una sola especificidad antigénica, con clones representativos comprometidos en la producción de cada clase de Ig (p. ej., IgM, IgG, IgA).
 

Las células B pueden responder a un Ag de una forma T-dependiente o T-independiente. Los Ag T-independientes (p. ej., polisacáridos neumocócicos, lipopolisacáridos de Escherichia coli y polivinilpirrolidona) tienen un alto peso molecular con determinantes antigénicos que se repiten de una forma lineal y son muy resistentes a la degradación por enzimas del organismo. Los Ag T-independientes provocan sobre todo una respuesta IgM.
 

La mayor parte de los Ag naturales son T-dependientes y requieren que las células presentadoras de Ag (APC) los procesen. Estas APC presentan el Ag a las células T y a las células B. Las células T liberan citocinas que hacen que la célula B responda al antígeno sintetizando Ac. Durante la estimulación con Ag de las células B, se produce un cambio desde la producción de IgM a la de IgG. Este cambio depende de la célula T cooperadora (T_H) y puede necesitar diferentes subgrupos de células T_H y citocinas específicas. Por ejemplo, la IL-4 o la IL-13 son necesarias para el cambio de IgM a IgE.

9.  ANTIGENOS Y ANTICUERPOS

 Estructura y antigenicidad del antígeno. Un Ag es una sustancia que puede desencadenar respuestas inmunitarias específicas. Una vez formados, los Ac pueden combinarse con Ag específicos, igual que las piezas de un rompecabezas. Los Ac reconocen los lugares de combinación del Ag, que son configuraciones específicas (epítopos o determinantes antigénicos) situados en la superficie de las moléculas de alto peso molecular (p. ej., proteínas, polisacáridos y ácidos nucleicos). La presencia de uno de estos epítopos convierte a una molécula en un Ag. Los lugares de combinación del Ag y el Ac se ajustan estrechamente con una intensa fuerza de atracción, porque las áreas emparejadas de la superficie de cada molécula son relativamente grandes. La misma molécula de Ac puede también mostrar reactividad cruzada con Ag relacionados si sus determinantes superficiales son lo suficientemente parecidos a los del Ag original.

Las sustancias son inmunogénicas (antigénicas) si el sistema inmunitario es capaz de reconocer los determinantes antigénicos como extraños (no propios) y si el peso molecular de la sustancia es suficientemente grande. Un hapteno es una sustancia de menor peso molecular que un Ag, que puede reaccionar de forma específica con un Ac, pero que es incapaz de inducir la formación de Ac a no ser que esté unido a otra molécula, habitualmente una proteína (la proteína transportadora); por ejemplo, la penicilina es un hapteno que puede unirse a la albúmina.

 

Estructura del anticuerpo: Las moléculas de Ac son Ig que tienen una secuencia de aminoácidos particular y una estructura terciaria para unirse a una estructura complementaria en el Ag. Aunque todas las Ig son probablemente Ac, no siempre es posible saber el Ag al que se dirige cada Ig. La reacción Ag-Ac puede desempeñar un papel específico en la protección del huésped frente a los virus, las bacterias y otros agentes patógenos. La Ig es responsable de la mayor parte de la fracción de g-globulinas de las proteínas del plasma.
 

Las Ig son muy heterogéneas y en grupo pueden combinarse con un número casi ilimitado de Ag, aunque comparten algunas propiedades comunes. Dentro de cada clase, la Ig monomérica tiene una estructura similar. Cada molécula se compone de cuatro moléculas polipeptídicas: dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Las cadenas pesadas tienen cada una un peso molecular de unos 50.000-70.000 daltons y las cadenas ligeras de unos 23.000 daltons. Los enlaces disulfuro unen las cadenas y fuerzan a la molécula a la configuración en Y que se conoce habitualmente.
 

La forma en Y de la molécula de Ig se divide en las regiones variable (V) y constante (C). La región V se localiza en los extremos distales de los brazos de la Y y también se denomina así por la elevada diversidad de aminoácidos que se encuentran aquí, que a su vez determina la capacidad de la Ig de combinarse con el Ag. La región C, proximal al lugar de combinación con el Ag, tiene una secuencia relativamente constante de aminoácidos que es diferente para cada clase de Ig (v. también Inmunidad específica [adaptativa], más arriba).

Propiedades biológicas de los anticuerpos. La estructura de aminoácidos de la región C de la cadena pesada determina el isotipo de esa clase de Ig. Cada clase sirve para funciones diferentes.

- La IgM, el primer Ac formado tras una inmunización primaria (exposición a un Ag nuevo), protege el espacio intravascular de la enfermedad. Las moléculas de IgM pentaméricas activan con facilidad al complemento y sirven como opsonizadoras y aglutinadoras para ayudar al sistema fagocítico a eliminar muchas clases de microorganismos. Las isohemaglutininas y muchos Ac frente a microorganismos gramnegativos son IgM. La IgM monomérica sirve como receptor de Ag en la membrana de la célula B.

- La IgG, el tipo más prevalente de Ac sérico, también se encuentra en los espacios extravasculares; se produce cuando los títulos de IgM comienzan a reducirse tras una inmunización primaria. La IgG es la principal Ig que se produce tras la reinmunización (la respuesta inmunitaria de memoria o respuesta inmunitaria secundaria). La IgG protege a los tejidos de las bacterias, los virus y las toxinas, y es la única Ig que atraviesa la placenta. Diferentes subclases de IgG neutralizan toxinas bacterianas, activan el complemento y potencian la fagocitosis mediante la opsonización. La g-globulina comercial es casi por completo IgG, con pequeñas cantidades de otras Ig.

- La IgA se encuentra en las secreciones mucosas (saliva, lágrimas, respiratoria, aparato GU y GI y calostro), donde proporciona una defensa precoz antibacteriana y antiviral. La IgA secretora se sintetiza en las regiones subepiteliales de los aparatos GI y respiratorio y se presenta junto con el componente secretor producido a nivel local (SC). En los ganglios linfáticos y en el bazo se encuentran pocas células que produzcan IgA. La IgA sérica no contiene SC. La IgA sérica proporciona protección frente a Brucella, la difteria y la poliomielitis.

- La IgD está presente en el suero en concentraciones muy bajas, pero también aparece en la superficie de las células B de desarrollo y puede ser importante en su proliferación y desarrollo.

- La IgE (Ac reagínico, sensibilizante cutáneo o anafiláctico), como la IgA, se encuentra sobre todo en las secreciones mucosas respiratorias y GI. En el suero, la IgE está presente en concentraciones muy bajas. La IgE interacciona con los mastocitos; el puenteo de dos moléculas de IgE por el alergeno puede degranular las células, con liberación de mediadores químicos que producen una respuesta alérgica. Las concentraciones de IgE están elevadas en las enfermedades atópicas (p. ej., asma alérgica o extrínseca, fiebre del heno y dermatitis atópica), enfermedades parasitarias, enfermedad de Hodgkin avanzada y mieloma monoclonal de IgE. La IgE puede tener una función beneficiosa frente a los parásitos.

10. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Un sistema de más de 34 proteínas que interacciona en cascada (similar al sistema de la coagulación) y provoca diferentes procesos biológicos.
 

Muchas proteínas del complemento son enzimas que existen en el suero como precursores inactivos (cimógenos); muchas otras residen en las superficies celulares. Las proteínas del complemento suponen alrededor del 10% de las proteínas séricas y el tercer componente (C3) está presente en una concentración más alta (alrededor de 1,5 mg/ml). 
 

Las tres vías de activación del complemento son la clásica, la alternativa y la lectina unida al manana (MBL, del inglés mannan binding lectin). Todas se dirigen al paso más importante de la activación, la escisión de C3. La vía final común se denomina vía terminal, o complejo de ataque de membrana (MAC, del inglés membrane attack complex).
 

Nomenclatura. Los componentes de la vía clásica se denominan con una C y un número (p. ej., C1, C3). Debido a la secuencia en que fueron identificados, los primeros cuatro componentes se enumeran C1, C4, C2 y C3. Los componentes de la vía alternativa se designan con letras (p. ej., B, P, D). Algunos componentes se denominan factor (p. ej., factor B, factor D). Los componentes o complejos activados tienen una barra sobre ellos para indicar la activación (p. ej.,C1 C1r C3b Bb). Los fragmentos escindidos se designan con una letra minúscula tras el componentes (p. ej., C3a, C3b son fragmentos del C3). El C3b inactivo se denomina iC3b. Las cadenas polipeptídicas de las proteínas del complemento se designan con una letra griega tras el componente (p. ej., C3a y C3b son las cadenas a y b del C3). Los receptores de membrana celular para el C3 se abrevian CR1, CR2, CR3 y CR4.

a. Via clasica

 

Activación. La vía clásica se activa normalmente por Ac fijadores del complemento (Ac que se unen al complemento), que están en complejos Ag-Ac o en los cuales se agrega el Ac (IgG o IgM). De este modo, la vía clásica sirve a la inmunidad específica porque sólo el Ac de clases específicas, formado en respuesta a la estimulación por el Ag, es capaz de activar esta vía.

La vía clásica también puede activarse por mecanismos independientes del Ac. La heparina (un anticoagulante polianiónico) y la protamina (un policatión que se utiliza para bloquear la heparina), cuando están presentes en concentraciones equimolares, pueden activar la vía clásica. Se cree que otros polianiones (p. ej., ADN y ARN) pueden activar la vía clásca. La proteína C reactiva es capaz de activar la vía clásica sin la presencia de Ac. Se han descrito vías que eluden el C1 y que no utilizan los componentes de la vía clásica pero escinden el C3. Una de ellas se ha caracterizado como la vía MBL.
 

b. Via alternativa

 

Activación. La vía alternativa la activan sustancias naturales (p. ej., paredes de levaduras, factor de veneno de cobra, factor nefrítico, pared de células bacterianas [endotoxina], hematíes de conejo [in vitro]) y la IgA agregada como respuesta inmunitaria inespecífica (innata), es decir, una que no requiere sensibilización previa.
 

La vía alternativa se ve como una vía de amplificación porque un complejo C3b,Bb puede escindir muchas moléculas de C3. Sin embargo, también se produce la amplificación cuando se produce C1s y cuando se forma C4b,2a. Cada una de estas enzimas puede escindir cientos de moléculas, provocando una activación rápida del complemento.

c. Actividades biologicas relacionadas con la activacion de la via del complemento 

La lisis celular es sólo una de las muchas actividades biológicas asociadas con la activación del complemento y puede no ser la más importante. La lisis se ve a nivel clínico en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, una enfermedad rara debida a un déficit de las proteínas de membrana DAF (factor acelerador de la degradación), HRF (factor de restricción homólogo) y CD59.
 

Los receptores del complemento están presentes en diferentes células. 
 

El C3a y el C5a tienen actividad anafilotoxina y el C4a tiene una actividad de anafilotoxina débil. Las anafilatoxinas aumentan la permeabilidad vascular, contraen el músculo liso y degranulan el mastocito. Las anafilatoxinas están reguladas por el inactivador de la anafilatoxina (N carboxipeptidasa), que en segundos eliminan la arginina carboxiterminal.
 

La quimiotaxis es la atracción de las células a un área de inflamación. El C5a tiene actividad de anafilotoxina y quimiotáctica, pero el C3a y el C4a no son quimiotácticos. También se ha descrito quimiotaxis con el iC5b-7.
 

El C5a y el C5a_desarg regulan las actividades del neutrófilo y del monocito. El C5a puede aumentar la adherencia de las células, provocar la degranulación y liberación de enzimas intracelulares a partir de los granulocitos, producir O₂ tóxico e iniciar otros acontecimientos metabólicos celulares.
 

El aclaramiento de complejos inmunitarios es una función importante del complemento. La vía clásica puede evitar que se formen grandes complejos inmunitarios y la vía alternativa puede aumentar la solubilidad de los complejos inmunitarios.
 

Las proteínas del complemento también pueden tener otras actividades biológicas. Los fragmentos de C3 (C3d o C3dg) pueden ayudar a regular la producción de Ac a través del CR2 de las células. El angioedema hereditario, que está causado por un déficit de inhibidor de C1, puede estar mediado por una sustancia similar a la cinina poco descrita. Un fragmento mal definido del C3 (C3e, factor movilizador de leucocitos) puede movilizar leucocitos de la médula ósea. El fragmento Bb del factor B aumenta la diseminación y adherencia de los macrófagos. La activación del complemento puede también neutralizar a los virus y provocar leucocitosis.

11. COMO SE RESUELVE UNA RESPUESTA INMUNITARIA???

Una respuesta inmunitaria puede asociarse con una proliferación y diferenciación masiva de linfocitos (p. ej., aumento del tamaño de las amígdalas y dolor faríngeo). ¿Qué le sucede a los linfocitos cuando la infección se controla? Como se dijo antes, la respuesta inmunitaria se asocia con la secreción de varias citocinas. 

Cuando la infección está controlada y los Ag se han eliminado, la secreción de citocinas se detiene. Cuando la secreción de citocinas cesa, los linfocitos sufren apoptosis. Las células mueren de dos formas.

1. La necrosis se refiere a los cambios morfológicos que se producen cuando una célula muere por una lesión intensa y brusca (p. ej., lisis osmótica, isquemia, hipertermia, traumatismo químico). La mayor parte de la lesión se produce en la membrana plasmática, lo que provoca la pérdida de la capacidad de la célula de regular la presión osmótica y da lugar a su vez a la ruptura de la célula y al vertido de su contenido en el tejido circundante. Esto origina una respuesta inflamatoria.

2. La apoptosis (también denominada muerte celular programada) es muy común en los invertebrados. Por ejemplo, cuando una mariposa sale de su capullo ya no necesita más los músculos que utilizó para ese proceso; estos músculos sufren una muerte celular programada. En los mamíferos, la apoptosis se refiere al proceso por el cual una célula "se compromete a suicidarse" y se caracteriza por una serie de cambios morfológicos. La apoptosis comienza por la condensación de la cromatina (secundaria a la activación de una endonucleasa endógena que degrada el ADN) y la rotura del núcleo colapsado en pequeños fragmentos. A la vez se produce la zeiosis (formación de burbujas en la membrana plasmática) que puede servir como señal para la fagocitosis por los macrófagos vecinos. Al contrario de lo que ocurre en la necrosis, esta fagocitosis inmediata evita que se derrame el contenido celular y el desarrollo de inflamación.

Abreviaturas usadas en este post:

MHC: Complejo Mayor de Histocompatibilidad
CTL: Linfocitos T Citotoxicos
NK: Natural Killer o Celulas Agresoras Naturales
HR: Hipersensibilidad Retardada
Ig: Inmunoglubulinas
Ac. Anticuerpos