Material de Apoyo de la Clase de la Materia Fisiopatologia
desarrollada el Jueves 10 de mayo de 2012. Uninorte. Asuncion.
Permitida su reproduccion con fines de estudio y guia.
1. GENERALIDADES
Grupo de trastornos diversos
provocados por uno o más defectos del sistema inmunitario y caracterizados
clínicamente por una mayor susceptibilidad a las infecciones con la consiguiente
enfermedad grave, aguda, recurrente o crónica.
Una inmunodeficiencia debe considerarse
en cualquier sujeto con infecciones inusualmente frecuentes, graves y
resistentes; sin un intervalo asintomático; causadas por un microorganismo
inusual, o con complicaciones inesperadas o graves. Debido a que las
inmunodeficiencias son relativamente infrecuentes, deben también considerarse
otros trastornos que provocan infecciones recurrentes. Si
estos trastornos pueden excluirse, debe sospecharse un defecto en la defensa del
huésped.
2. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
Las inmunodeficiencias
pueden ser primarias o secundarias. La inmunodeficiencia primaria se
clasifica en cuatro grupos principales dependiendo de qué componente del sistema
inmunitario sea deficiente: las células B, las células T, las células
fagocíticas o el complemento.
Los defectos de células T comprenden
varios trastornos con defectos asociados de la célula B (anticuerpos), lo que es
comprensible debido a que las células T y B se originan de una célula primordial
primitiva común y a que las células T influyen en la función de las células B.
Las enfermedades fagocíticas comprenden trastornos en los que el defecto
primario afecta al movimiento celular (quimiotaxis) y trastornos en los que el
defecto primario está en la actividad microbicida.
En las inmunodeficiencias primarias
predominan los defectos de célula B o de los anticuerpos; puede aparecer un
déficit selectivo de IgA (habitualmente asintomático) en 1/4000 personas.
Excluyendo el déficit de IgA asintomático, los defectos de célula B son
responsables del 50% de las inmunodeficiencias primarias; los déficit de célula
T de alrededor del 30%; los déficit fagocíticos del 18%, y los déficit del
complemento del 2%. La incidencia global de inmunodeficiencia primaria
sintomática se calcula en 1/10.000; en Estados Unidos se producen
alrededor de 400 casos nuevos cada año. Dado que muchas inmunodeficiencias
primarias son hereditarias o congénitas, aparecen inicialmente en lactantes y
niños; alrededor del 80% de los afectados tienen menos de 20 años y, debido a la
herencia ligada al X de muchos síndromes, el 70% aparece en varones.
La inmunodeficiencia
secundaria es un deterioro del sistema inmunitario debido a una enfermedad
en una persona previamente normal. La alteración a menudo es reversible si el
trastorno o enfermedad subyacente se resuelve. Las inmunodeficiencias
secundarias son mucho más frecuentes que las inmunodeficiencias primarias y
aparecen en muchos pacientes hospitalizados. Casi todas las enfermedades graves
prolongadas interfieren con el sistema inmunitario en algún grado.
3. CAUSA
La inmunodeficiencia no tiene una causa
común, aunque a menudo está implicado un solo defecto genético. El defecto puede
provocar la falta de una enzima (p. ej., un déficit de adenosina desaminasa),
una proteína (p. ej., déficit de las proteínas de los componentes del
complemento) o una detención del desarrollo en una fase diferencial específica
(p. ej., detención en la célula pre-B en la agammaglobulinemia ligada al X). En
muchas de las inmunodeficiencias primarias se han identificado las
localizaciones cromosómicas de los genes defectuosos. En ciertas enfermedades
puede haber causas intrauterinas (p. ej., alcoholismo materno en algunos casos
de anomalía de DiGeorge); en otros puede estar implicada la ingestión de
fármacos (p. ej., difenilhidantoína en el déficit de IgA). La anomalía biológica
exacta en la mayor parte de las enfermedades se desconoce.
4. TRANSPLANTE
La transferencia de células, tejidos u
órganos vivos de un donante a un receptor con la intención de mantener la
integridad funcional del material trasplantado en el receptor.
Desde que se realizó el primer trasplante
renal con éxito hace más de 40 años, los trasplantes han sufrido una gran
expansión para el tratamiento de los fracasos orgánicos terminales. Las tasas de
supervivencia predichas han mejorado y ahora
se trasplantan muchos órganos. Esta expansión se atribuye a nuevos
inmunosupresores más selectivos; a la mejora en las medidas de detección de la
inmunidad preexistente frente a donantes dados; a una mejor selección de los
pacientes; a una intervención más temprana; a una mejor técnica quirúrgica; a
una detección más precisa y temprana de los episodios de rechazo, y a un mejor
conocimiento del rechazo.
Sin embargo, el trasplante es todavía
algo limitado, principalmente por el rechazo que puede destruir el tejido
rápidamente tras el trasplante, excepto en circunstancias especiales (p. ej., la
mayoría de los injertos de córnea y cartílago y los trasplantes entre gemelos
idénticos). El rechazo crónico y lento ha surgido también como un factor
importante en la supervivencia a largo plazo y el estado funcional de los
órganos trasplantados. Las limitaciones en la disponibilidad de órganos de
donantes humanos también continúan siendo importantes.
Los trasplantes se
clasifican por el lugar y relación genética entre el donante y el receptor. Un
tejido u órgano ortotópico se transfiere a una zona receptora anatómica
normal (p. ej., en un trasplante cardíaco). La transferencia a una zona
anatómica anormal se denomina heterotópica (p. ej., trasplante de un
riñón en la fosa ilíaca del receptor). Un autoinjerto es la transferencia
del tejido propio desde un lugar a otro (p. ej., un injerto óseo para
estabilizar una fractura). Un injerto singénico (isoinjerto) es un
injerto entre gemelos idénticos; un aloinjerto (homoinjerto) es un
injerto entre miembros genéticamente distintos de la misma especie. Los
xenoinjertos (heteroinjertos) son trasplantes entre miembros de
diferentes especies. Los xenoinjertos en general se limitan a material fijado no
viable, por ejemplo, válvulas cardíacas porcinas. La mejora en la
inmunosupresión puede permitir realizar injertos de órganos con éxito para
ayudar a superar la escasez crítica actual de donantes.
Con raras excepciones, los trasplantes
son aloinjertos de familiares vivos (en ocasiones individuos no emparentados) o
de donantes cadáver. Los donantes vivos se utilizan sobre todo en el trasplante
de riñón y de médula ósea, pero los familiares vivos de los receptores cada vez
donan más segmentos de hígado, páncreas y pulmón. La aceptación del concepto de
muerte cerebral ha aumentado el uso y demanda de órganos de cadáver, lo que ha
hecho frecuente obtener muchos órganos de un solo donante. Sin embargo, la
necesidad de órganos supera el número disponible de familiares de pacientes y el
número de pacientes que esperan un trasplante de órganos continúa creciendo.
5. QUE ES EL RECHAZO?
Los aloinjertos pueden rechazarse por una
respuesta celular o humoral del receptor frente a antígenos del trasplante
(histocompatibilidad) presentes en las membranas de las células del donante. Los antígenos más
potentes están regidos por un complejo de loci genéticos denominados
antígenos del grupo leucocitario humano A (HLA, del inglés human leukocyte
antigen); junto con los antígenos del grupo sanguíneo ABO, son los
principales antígenos del trasplante detectados en los seres humanos. Debido a
que los antígenos del trasplante pueden identificarse por sus efectos in
vitro, es posible la tipificación tisular.
La reacción inmunitaria
mediada por linfocitos (celular) frente a los antígenos del trasplante (es
decir, la reacción del huésped contra el injerto [RHCI]) es el principal
mecanismo del rechazo agudo. Mediante una reacción de hipersensibilidad
retardada similar a la reacción de la tuberculina, la RHCI destruye el injerto
días a meses después del trasplante y se caracteriza a nivel histológico por un
infiltrado celular mononuclear en el aloinjerto, con grados variables de
hemorragia y edema. Habitualmente, se mantiene la integridad vascular, aunque el
endotelio arterial parece ser el objetivo básico de la RHCI. El rechazo celular
puede revertirse en muchos casos intensificando el tratamiento inmunosupresor.
Tras una reversión satisfactoria de un episodio de rechazo agudo, diversos
elementos dañados del injerto curan mediante fibrosis y el resto del injerto
parece normal. Tras la resolución del rechazo agudo, el injerto suele sobrevivir
durante períodos prolongados, incluso aunque se reduzcan las dosis de fármacos
inmunosupresores hasta niveles muy bajos. La explicación más probable de este
proceso de adaptación del injerto es la pérdida de leucocitos pasajeros,
altamente inmunogénicos, incluidas las células dendríticas (v. más adelante), y
puede deberse al desarrollo de una supresión específica de la respuesta
inmunitaria del receptor frente al donante.
En ocasiones se produce
un deterioro tardío del injerto, que a menudo progresa de forma insidiosa
a pesar de aumentar el tratamiento inmunosupresor. Se piensa que se debe en gran
medida a una lesión mediada por anticuerpos. El cuadro anatomopatológico es
diferente al del rechazo agudo. Se afecta sobre todo el endotelio arterial, con
una proliferación extensa que puede ocluir de forma gradual la luz de los vasos,
lo que da lugar a isquemia y fibrosis en el injerto.
El papel del anticuerpo
humoral en el rechazo del injerto es evidente cuando el receptor ha sido
sensibilizado previamente (por embarazos, transfusiones sanguíneas o trasplantes
previos) al HLA del injerto. El trasplante en estas circunstancias conduce de
forma casi invariable a un rechazo hiperagudo mediado por anticuerpo, que
destruye el injerto en horas e incluso en minutos tras la revascularización (v.
Compatibilidad tisular, más adelante). Esta reacción de rechazo se caracteriza
por una trombosis de los vasos pequeños, y el infarto del injerto no responde a
los tratamientos inmunosupresores conocidos. Los trasplantes hepáticos parecen
ser menos susceptibles a este tipo de rechazo agudo mediado por anticuerpos.
Probablemente también es importante la participación de los anticuerpos
humorales en la destrucción más retardada del injerto, aunque todavía se
desconoce.
Se suele producir un
rechazo similar mediado por anticuerpos si se trasplanta un injerto desafiando
las barreras de los grupos sanguíneos observadas normalmente en las
transfusiones de sangre. Por tanto, la evaluación previa del trasplante
generalmente comprende la verificación de la compatibilidad ABO entre el donante
y el receptor y la existencia de un entrecruzamiento negativo para anticuerpos
tisulares (ausencia de reactividad significativa entre los leucocitos del
donante y el suero del receptor in vitro), así como tipificación tisular
para la compatibilidad HLA.
6. SISTEMA HLA
Un grupo de antígenos tisulares
regidos por una región cromosómica que lleva varios loci genéticos, cada
uno con múltiples alelos, que tienen relevancia en las reacciones de rechazo del
trasplante y que marcan la prevalencia de varias enfermedades.
Los antígenos leucocitarios humanos (HLA)
se encuentran en diferentes concentraciones en casi todas las células nucleadas.
La respuesta inmunitaria a estos antígenos es la principal causa de la mayor
parte de los episodios de rechazo del injerto.
HLA es la designación de los antígenos
que son productos de un complejo de genes dispuestos en varios loci
estrechamente relacionados y que en grupo se denominan complejo principal de
histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex),
localizado en el cromosoma 6
Los antígenos se dividen en dos clases en
función de su estructura y función. Las moléculas de
la clase I se
encuentran en la mayoría de las células nucleadas del cuerpo, así como en las
plaquetas, y son homólogas a los antígenos de trasplante serológicos detectados
en otras especies. Los antígenos de la clase II se expresan de forma
preferente en las células presentadoras de antígenos como los linfocitos B, los
macrófagos, las células dendríticas y algunas células endoteliales. Son
homólogos a los productos de los genes de respuesta inmunitaria (IR) de otras
especies.
En la reacción de rechazo, los antígenos
de clase I y clase II desencadenan respuestas diferentes. Las células T que
responden a las clases I y II pueden distinguirse no sólo a nivel funcional,
sino por los antígenos de diferenciación presentes en la superficie de las
células T respondedoras. Con el desarrollo de los anticuerpos monoclonales
(anticuerpos uniformemente idénticos producidos por células híbridas) reactivos
frente a estos antígenos de diferenciación, tales antígenos pueden utilizarse
para diferenciar las subpoblaciones de células T presentes en la reacción de
rechazo.
Los linfocitos reactivos frente a la
clase I expresan antígenos CD8 a menudo asociados con un efecto citotóxico y una
función celular supresora. La función cooperadora celular suele venir dada por
las células T que expresan el antígeno CD4 que caracteriza a los linfocitos
reactivos frente a la clase II. De este modo, aunque la mayor parte de la
destrucción inmunitaria de la reacción de rechazo puede estar dirigida a los
antígenos de la clase I a través de anticuerpos anti-HLA y linfocitos efectores
citotóxicos, parece que son necesarios linfocitos que responden a los antígenos
de clase II para facilitar una reacción de rechazo máxima.
7. COMPATIBILIDAD
El grado de similitud de los antígenos
tisulares del donante y del receptor tiene una determinación
genética.
La tipificación de la
histocompatibilidad (o tisular) de los linfocitos de la sangre periférica o
de los ganglios linfáticos se realiza en muchos centros antes del trasplante
para identificar el HLA por medios serológicos y, por medio de una selección
adecuada del donante, minimizar las diferencias antigénicas entre el donante y
el receptor. El emparejamiento del HLA ha mejorado de forma significativa la
supervivencia funcional de los trasplantes entre individuos emparentados. Los
resultados entre individuos no emparentados también muestra una correlación con
el grado de compatibilidad del HLA, aunque de forma mucho menos clara, ya que
las diferencias en el complejo de histocompatibilidad en una población mezclada
introducen muchas más variables.
En grandes estudios multicéntricos de
trasplante de riñón, el grado de compatibilidad del HLA es uno de los muchos
factores que se correlacionan con la supervivencia de los injertos de cadáver,
especialmente cuando la supervivencia se evalúa mucho tiempo después del
trasplante.
En cambio, en varias series de centros
individuales, el papel de la compatibilidad del HLA no es importante. Por ello,
lo que suele hacerse en Estados Unidos es compartir riñones de cadáver por todo
el país sólo si hay un emparejamiento completo del HLA con un posible donante.
Si no es así, los órganos se trasplantan en un receptor en la región local del
donante. El papel del emparejamiento del HLA en los trasplantes de corazón,
hígado, páncreas y pulmón no se ha evaluado de forma tan extensa porque estos
órganos deben trasplantarse con rapidez, antes de que pueda completarse la
tipificación tisular. En el trasplante de corazón y páncreas, la supervivencia
del injerto parece correlacionarse con la compatibilidad HLA. En particular, el
emparejamiento del antígeno de clase II puede conducir a una mejor supervivencia
del injerto a largo plazo.
La detección de una
presensibilización específica del posible receptor frente a los antígenos
del donante es muy importante para determinar si debe realizarse el trasplante.
La presensibilización se debe con mayor frecuencia a una exposición previa a
antígenos del donante a través de transfusiones sanguíneas, trasplantes previos
o embarazos; se evalúa mediante una prueba linfocitotóxica entre el suero del
receptor y los linfocitos del donante en presencia de complemento. También se
dispone de otras técnicas. Un entrecruzamiento positivo suele indicar
anticuerpos en el suero del receptor dirigidos contra los antígenos de la clase
I del donante. Esto generalmente se considera una contraindicación para el
trasplante porque el rechazo hiperagudo es frecuente.
El riesgo/beneficio de
las transfusiones sanguíneas en pacientes en diálisis que necesitan un
trasplante renal es controvertido. Las transfusiones a pacientes con
insuficiencia renal terminal pueden sensibilizarles a un posible trasplante
renal. Sin embargo, la supervivencia del aloinjerto mejora en los receptores que
reciben transfusiones y no se sensibilizan. Parece que las transfusiones podrían
inducir alguna forma alterada (p. ej., supresión) de respuesta inmunitaria. Con
el uso de la ciclosporina, el efecto beneficioso de las
transfusiones previas al trasplante parece haberse reducido mucho. Debido al
riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas y a la disponibilidad
de eritropoyetina biosintética, muchos centros no insisten de forma habitual en
la transfusión previa al trasplante de los receptores de órganos.
No hay comentarios:
Publicar un comentario