Es espectacular lo que hemos avanzado en cuanto a reconocimiento de los mecanismos del estres. Hoy en dia sabemos ciertamente que el mismo no solo afecta a la salud mental sino que tambien a factores tan diversos como la mineralizacion de los huesos, el aumento de peso mediante la acumulacion de grasa en el abdomen, la aparicion de resistencia a la insulina con la derivacion concomitante de problemas posteriores inherentes a ello, e incluso un aumento de la coagulacion de la sangre en el interior de los vasos sanguineos por medio de un aumento de la reactividad de las plaquetas y su consiguiente adhesion entre si y a las paredes vasculares con una tendencia marcada a la oclusion de las arterias delicadas como coronarias, cerebrales y renales, con el riesgo de enfermedades derivadas de ello.
Pero, en realidad, que sucede cuando nos estresamos?
1. Enemigo conocido es enemigo vencido
El mantenimiento del equilibrio del organismo se da mediante la interaccion de diferentes sistemas corporales, como el Sistema Nervioso Autonomo, el Sistema Inmune y el Sistema Neuroendocrino. Cada uno de ellos cumple un rol determinante mediante las secreciones propias: el primero por medio de la adrenalina y el glutamato, el segundo por las citoquinas y el ultimo por el cortisol.
Estas sustancias, al activarse por factores detonantes del estres, desencadenan reacciones dentro de las celulas y sus nucleos que conducen a la produccion dentro de las mismas de una sustancia denominada CREB por sus siglas en ingles, que a su vez determina la aparicion de otra serie de sustancias que determinan acciones de crecimiento y desarrollo sobre las neuronas, aumentando sus funciones y su capacidad de supervivencia. A esta serie de sustancias se las conoce genericamente como Factores Neurotroficos y que comprenden mediadores quimicos entre los que se destacan el BDNF, las neurotrofinas, el IGF, el EGF, el FGF, las citoquinas y otros tantos.
Entre todos los Factores Neurotroficos destaca el BDNF por su concentracion y distribucion en el Sistema Nervioso, produciendo crecimiento y aumento de la produccion de terminales nerviosas en las neuronas de la corteza cerebral y el incremento en la union entre neuronas del hipocampo (sede de la memoria). Ademas de eso, el BDNF aumenta con el tratamiento antidepresivo farmacologico y psicoterapeutico y presenta propiedades antidepresivas de por si.
Este conocimiento es importante porque hoy en dia mediante los estudios de neuroimagenes sabemos que el estres prolongado produce una verdadera remodelacion de las estructuras nerviosas a nivel no solo del hipocampo, sino tambien de la amigdala y la corteza prefrontal, apareciendo por ello alteraciones en el aprendizaje y la memoria por alteraciones hipocampales, ansiedad y miedo por alteracion amigdalina y trastornos en la toma de decisiones, lo llamado comunmente en Neurociencias como "funciones ejecutivas" por alteracion prefrontal.
Igualmente, sabemos que el aumento de los glucocorticoides producido por el estres causa atrofia de las prolongaciones neuronales a nivel de las dendritas que colaboran con la transmision de las señales, es decir, las llamadas "espinas dendriticas". Estas son prolongaciones de la membrana sinaptica con vesiculas llenas de neurotransmisores debajo de sus superficies, que se crean en respuesta a estimulos, creando circuitos nuevos entre neuronas que son retroalimentados por la repeticion y desaparecen al no estimularse por el entorno.
2. La teoria neurotrofica de la depresion
Algunos investigadores han proclamado esta teoria enunciando que "los diferentes agresores ambientales pueden dañar poblaciones especificas de neuronas y contribuir asi a la fisiopatologia de la depresion en individuos vulnerables..." principalmente debido a una predisposicion genetica o por factores adquiridos como stroke, hipoxia, diabetes no tratada y otras noxas neurovasculares que lesionen a las celulas del hipocampo causandoles primero atrofia y luego mala funcion con sintomatologia depresiva. Se ha corroborado que los antidepresivos causan aumento del BDNF y de los glucocorticoides secundarios a estres, revirtiendo esa muerte neuronal secundaria a estres cronico por un aumento de la supervivencia neuronal y del crecimiento de las neuronas existentes. Cabe acotar que los pacientes desarrollaran episodios de alteraciones cognitivas son aquellos con factores geneticos predisponentes.
Otros autores tambien consideran que el estres normal causa una remodelacion a nivel neuronal cerebral que se debe al estres repetitivo, causando que el Sistema Nervioso vaya sufriendo incapacidad de reaccion por cambios en su estructura y funcion, lo que causa que ante episodios posteriores de menor importancia, se pueda repetir el episodio sintomatologico de la patologia diagnosticada, como ser el caso de los casos de psicosis y en trastornos unipolares y de ansiedad.
3. Los genes: donde juegan?
No se ha identificado un unico gen como causal de los trastornos, sino que se atribuye a varios grupos de genes o alelos la posibilidad de regular la aparicion de la sintomatologia asociada a la enfermedad, logicamente, una vez que esta predisposicion genetica sufra el disparador de factores ambientales de tipo psicologico, hormonal o farmacologico.
4. Donde apuntamos nuestra mira terapeutica entonces?
El disparo certero se podria hacer a nivel de los sintomas pero las drogas actuan a nivel de los receptores y los neurotransmisores para modificar la produccion proteica intracelular, es decir, la respuesta neuronal a los estimulos. Esa produccion proteica esta regulada por la genetica. Entonces, actuariamos sobre la expresion genetica.
Por ello, la investigacion farmacologica de hoy no esta orientada a saber que receptores o neurotransmisores son inhibidos o estimulados por las drogas, sino mas bien como se modifica la concentracion de las proteinas en las neuronas.
Una de esas proteinas es la llamada BCL-2 o Proteina de Celulas de Linfoma B por sus siglas en ingles, llamada asi por haber sido aislada en cultivos celulares de esta patologia (no por causarla) y que promueven regeneracion axonal en cerebros mamiferos, funciona como sustancia neuroprotectora en casos de neurotoxicidad por isquemias focales y toxicas, protegen a las celulas de la accion de los glucocorticoides impidiendo que estos entren al nucleo celular a estimular a los genes y aumentan la capacidad respiratoria de la celula por aumento del potencial de membrana de las mitocondrias.
El proceso de muerte celular programada o apoptosis, se ve bloqueado por la presencia de los llamados factores neurotroficos que producen sintesis de la proteina BCL-2 que bloquea el factor activador de la apoptosis y de esa manera la celula puede vivir mas tiempo y desarrollarse.
Otra enzima, la GSK-3b (Glucogeno Sintetasa Kinasa 3 Beta), es opuesta en su accion a la BCL-2 porque disminuye la formacion del esqueleto celular neuronal y activa factores de apoptosis.
Del equilibrio de estas sustancias se produce el mantenimiento de la funcionalidad celular neuronal en las zonas blanco del estres.
5. Que hacen los farmacos?
Los antidepresivos y algunos antipsicoticos que no son tradicionales en su forma y mecanismo de accion producen el aumento celular de la concentracion de determinadas sustancias neuroprotectoras como la BCL-2 y la disminucion de las sustancias dañinas para las neuronas, causando de esta manera un aumento en la supervivencia y el crecimiento neuronal.
Estudios realizados en pacientes bipolares demostraron que todos tenian bajos niveles plasmaticos de concentracion de BDNF comparativamente con pacientes sanos. Incluso, en los estudios se separaron a pacientes con experiencias traumaticas previas de los que no los habian sufrido, encontrandose en los primeros niveles mucho mas bajos de BDNF que en los ultimos. En ambos grupos no hubieron diferencias de tratamiento por lo que se infirio que existia un factor agregado que producia una mayor incidencia de la enfermedad en los individuos estudiados.
Llegamos entonces a la conclusion de que en las celulas neuronales existen factores que tienden a la supervivencia celular (BDNF, BCL-2) y otros que tienden a su muerte (GSK-3b, caspasas, proteinas tau). El estres cronico disbalancea estos factores a favor de las sustancias dañinas de igual manera que lo harian los factores geneticos, del desarrollo o de enfermedades.
El estres cronico afecta a las celulas denominadas astrocitos. Estas son celulas pertenecientes al grupo glial, no son neuronas y sus funciones son diversas, yendo desde el sosten y nutricion de las neuronas, hasta su remielinizacion, la absorcion de sustancias de desecho y la liberacion de factores de crecimiento neuronal. Cuando estas se alteran por estres existe una reduccion de la capacidad metabolica de las neuronas y de la concentracion de factores neurotroficos y aumento del glutamato extracelular con produccion de efectos dañinos. El glutamato, en concentraciones ideales, favorece la transmision neuronal sinaptica, la potenciacion a largo plazo, el aprendizaje y la memoria, pero cuando aumenta fuera de valores normales se produce atrofia y muerte neuronal por activacion de receptores que facilitan la entrada de calcio dentro de las neuronas principalmente.
Los antidepresivos protegen a las neuronas de la apoptosis y estimulan la neurogenesis y la supervivencia neuronal, mejorando la performance cognitiva en la memoria del aprendizaje, todo ello por inhibicion de la GSK-3b y el aumento de la proteina beta catenina que es un factor neurotrofico.
Los estabilizadores del animo como el valproato y el litio actuan tambien sobre la BCL-2 impidiendo que esta deje de producirse en la corteza prefrontal, lo que llevaria a la atrofia de la misma por muerte neuronal. Hay signos por RMN cerebral de recuperacion del complejo hipotalamo-amigdalino con mejoria clinica y sintomatologica, demostrando una correlacion entre la recuperacion organica cerebral de estructuras especificas y la recuperadcion sintomatica y sostenida de los pacientes.
Los antipsicoticos no convencionales como la risperidona, la olanzapina y la clozapina producen estimulacion de la neurogenesis con un aumento de la concentracion celular hipocampal. Sin embargo, el haloperidol provoca una reduccion de celulas nuevas por inhibicion de la neurogenesis cerebral.
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