FISIOPATOLOGIA DE LA SANGRE: ALTERACIONES DE LA SERIE LEUCOCITARIA

Material de Apoyo de la Clase de la Materia Fisiopatologia desarrollada el Miercoles 11 de abril de 2012. Uninorte. Asuncion. Permitida su reproduccion con fines de estudio y guia.

1. LEUCOPENIA

Reducción del número de leucocitos circulantes por debajo de 4.000/ml. La leucopenia suele caracterizarse por una disminución del número de neutrófilos sanguíneos, aunque el descenso del número de linfocitos, monocitos, eosinófilos o basófilos también puede contribuir a la disminución del recuento celular total. La neutropenia que se acompaña de monocitopenia y linfocitopenia constituye, a menudo, un trastorno más grave que la neutropenia aislada.

NEUTROPENIA

(Granulocitopenia, agranulocitosis)
 

Reducción del recuento de neutrófilos (granulocitos) sanguíneos, que conlleva, con frecuencia, una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas y fúngicas. 

La neutropenia puede clasificarse según el recuento de neutrófilos (leucocitos totales x % neutrófilos y células en banda) y el riesgo relativo de infección: leve (1.000-1.500/ml), moderada (500-1.000/ml) o grave (<500/ml). La neutropenia aguda grave causada por una alteración en la producción de neutrófilos representa a menudo una situación de riesgo vital en los pacientes inmunocomprometidos

La neutropenia aguda (presente durante unos pocos días) suele desarrollarse cuando la utilización de neutrófilos es rápida y su producción está alterada. La neutropenia crónica (perdura meses o años) es consecuencia, generalmente, de una disminución de la síntesis o de un secuestro esplénico excesivo de neutrófilos. La neutropenia puede clasificarse dependiendo de si es secundaria a factores extrínsecos a las células mieloides medulares o de si existe un defecto intrínseco en los progenitores mieloides 
 

Neutropenia secundaria. Los fármacos son una de las causas más habituales de neutropenia. La incidencia de neutropenia inducida por fármacos se incrementa de manera notable con la edad; sólo el 10% de los casos aparecen en niños y adultos jóvenes, observándose más del 50% en adultos.
 

La neutropenia inducida por fármacos responde a varios mecanismos subyacentes (reacciones inmunitarias, tóxicas, idiosincrásicas o de hipersensibilidad) y debe distinguirse de la neutropenia grave que ocurre de forma previsible tras dosis elevadas de fármacos antineoplásicos citorreductores o radioterapia (v. más adelante) y de la producida por infecciones víricas (v. más adelante). La quimioterapia citotóxica induce neutropenia como consecuencia de la alta tasa proliferativa de los precursores neutrofílicos y del rápido recambio de los neutrófilos sanguíneos.
 

Se cree que la neutropenia mediada por mecanismos inmunitarios, que generalmente persiste durante una semana, se debe a fármacos que actúan como haptenos y estimulan la formación de anticuerpos. Puede surgir cuando se emplea aminopirina, propiltiouracilo y penicilina. Otros fármacos (p. ej., fenotiacinas) pueden provocar neutropenia cuando se administran en cantidades tóxicas. Por su parte, las reacciones idiosincrásicas son impredecibles en cuanto a la dosis o la duración del empleo y tienen lugar con fármacos como el cloranfenicol. Las reacciones de hipersensibilidad aguda (p. ej., las producidas por fenitoína o fenobarbital) pueden durar unos pocos días, pero las de hipersensibilidad crónica pueden alargarse durante meses o años. Las reacciones de hipersensibilidad son raras y, en ocasiones, se relacionan con metabolitos (generados en el hígado) de los anticonvulsivantes aromáticos, es decir, fenitoína o fenobarbital. La neutropenia inducida por hipersensibilidad se asocia a menudo a fiebre, exantema, adenopatías, hepatitis, nefritis, neumonitis o anemia aplásica. Algunas veces, esta neutropenia inducida por fármacos puede ser asintomática a pesar de la neutropenia, sobre todo en los pacientes en que se controlan regularmente los recuentos leucocitarios durante el tratamiento farmacológico.
 

La disminución de la producción de neutrófilos es una característica frecuente y generalmente precoz de la anemia megaloblástica provocada por déficit de vitamina B₁₂ o folato, si bien suele acompañarse de anemia macrocítica y, en ocasiones, de trombocitopenia leve. El alcohol puede inhibir la respuesta de la médula ósea a la infección cuando los pacientes desarrollan enfermedades como la neumonía neumocócica.

La infiltración y la sustitución de la médula ósea por células malignas de leucemias, mielomas, linfomas o tumores sólidos metastásicos (p. ej., mama, próstata) pueden deteriorar la producción de neutrófilos. La mielofibrosis inducida por tumores puede intensificar aún más la neutropenia. La mielofibrosis también puede ser secundaria a infecciones granulomatosas, enfermedad de Gaucher y radioterapia. La neutropenia puede deberse a la insuficiencia de la médula ósea, como se observa en determinadas enfermedades raras (p. ej., síndrome de Schwachman-Diamond, hipoplasia cartílago-pelo, disqueratosis congénita, glucogenosis tipo IB). Asimismo, la neutropenia es una característica destacada de la mielodisplasia y se acompaña de rasgos megaloblastoides en la médula ósea. La esplenomegalia de cualquier etiología puede originar una neutropenia moderada, trombocitopenia y anemia.
 

Las infecciones víricas suelen acompañarse de neutropenia transitoria (p. ej., fases iniciales de la mononucleosis infecciosa) y la sepsis es una causa particularmente grave de neutropenia. La neutropenia que se asocia a enfermedades víricas habituales de la infancia ocurre durante los primeros 2 d de la enfermedad y puede persistir durante 3-8 d. Suele corresponder con un período de viremia aguda y se relaciona con la redistribución de los neutrófilos inducida por el virus desde el compartimiento circulante al marginal. El secuestro de neutrófilos puede producirse tras lesiones tisulares por virus. Una neutropenia moderada a intensa también puede ser consecuencia de una amplia variedad de infecciones.
 

La infección por el VIH se acompaña a menudo de neutropenia crónica, resultado de un deterioro en la producción de neutrófilos y de una destrucción acelerada de éstos por anticuerpos. Las neutropenias autoinmunitarias pueden deberse a la presencia de anticuerpos antineutrofílicos circulantes y pueden aparecer aisladas o asociadas a otras enfermedades.

Algunos pacientes con neutropenia crónica y recuentos de neutrófilos inferiores a 200/ml no experimentan infecciones graves, debido probablemente a que el resto del sistema inmunitario permanece intacto. No obstante, es habitual que los pacientes con neutropenia cíclica o neutropenia congénita grave presenten úlceras orales, estomatitis y faringitis asociadas a adenopatías durante los estados neutropénicos crónicos graves. A menudo aparecen neumonías y periodontitis crónica.
 

Los pacientes con neutropenia secundaria a trastornos adquiridos de la producción originados por neoplasias o quimioterapia tienen más probabilidades de desarrollar infecciones bacterianas importantes, ya que presentan un compromiso global de su sistema inmunitario. La integridad de la piel y las mucosas, el aporte vascular a los tejidos y el estado nutricional del paciente también influyen en el riesgo de padecer infecciones en caso de neutropenia aguda. Los pacientes con infecciones piógenas tienden a tener fiebre superior a 38,3 ºC. Las infecciones piógenas que aparecen con mayor frecuencia en los pacientes con neutropenia intensa son celulitis cutáneas, abscesos hepáticos, forunculosis, neumonías y septicemias. También surgen con frecuencia estomatitis, gingivitis, inflamaciones perirrectales, colitis, sinusitis y otitis medias.

LINFOPENIA

Recuento total de linfocitos inferior a 1.000/ml en adultos o a 3.000/ml en niños menores de 2 años. El recuento normal de linfocitos en adultos es de 1.000-4.800/ml y en niños menores de 2 años de 3.000-9.500/ml. A la edad de 6 años, el límite inferior de la normalidad es 1.500/ml. Prácticamente el 65% de las células T sanguíneas son células T CD4⁺ (cooperadoras). La mayoría de los pacientes con linfocitopenia muestran una reducción en el número absoluto de células T, sobre todo en el número de células T CD4⁺. La cantidad media de células T CD4⁺ en la sangre de un adulto es de 1.100/ml (intervalo normal, 300-1.300/ml) y el promedio de células del otro subgrupo importante de células T, las células T CD8⁺ (supresoras), es de 600/ml (intervalo normal, 100-900/ml).

La linfocitopenia adquirida hace referencia a los síndromes que se asocian a reducción de los linfocitos sanguíneos sin ser secundarios a enfermedades hereditarias. El SIDA es la enfermedad infecciosa que se asocia con mayor frecuencia a linfocitopenia, la cual se origina por la destrucción de las células T CD4⁺ infectadas con el VIH. La linfocitopenia también puede reflejar un deterioro en la síntesis y la proliferación de linfocitos como consecuencia de la destrucción de la arquitectura tímica o linfoide normal. Otras enfermedades bacterianas y víricas pueden cursar con linfocitopenia. En algunas situaciones de viremia aguda, los linfocitos pueden estar sometidos a una destrucción acelerada por infección activa con el virus, pueden estar atrapados en el bazo o los ganglios linfáticos o pueden migrar al tracto respiratorio.

La linfocitopenia yatrógena se debe a quimioterapia citotóxica, radioterapia y administración de globulina antilinfocítica. El tratamiento prolongado de los pacientes psoriásicos con psoraleno y radiación ultravioleta puede destruir las células T. Los corticoides pueden provocar linfopenia al inducir destrucción celular.

Las enfermedades sistémicas que se asocian a autoinmunidad (p. ej., LES, AR, miastenia grave) pueden desencadenar linfocitopenia. Trastornos como la enteropatía pierdeproteínas también pueden provocar un agotamiento de los linfocitos.

La linfocitopenia, por sí misma, generalmente no produce síntomas y suele detectarse durante el diagnóstico de otras enfermedades, sobre todo de infecciones víricas, fúngicas o parasitarias recidivantes. Los recuentos de linfocitos confirman la presencia de linfocitopenia. Las subpoblaciones de linfocitos pueden determinarse mediante citometría de flujo con multiparámetros, que utiliza el patrón de expresión antigénica para clasificar y caracterizar estas células.

Los pacientes linfocitopénicos padecen infecciones recidivantes, muestran a menudo respuestas inusuales frente a agentes infecciosos habitualmente benignos o desarrollan infecciones por microorganismos infrecuentes. Las neumonías por Pneumocystis carinii, citomegalovirus, sarampión o varicela sugieren la existencia de una posible inmunodeficiencia; no es raro que la neumonitis producida por cualquiera de estas infecciones sea mortal. Estos pacientes también presentan una mayor incidencia de neoplasias y enfermedades autoinmunitarias y pueden tener ausencia o disminución de las amígdalas o los ganglios linfáticos, lo que indica inmunodeficiencia celular; alteraciones cutáneas, como alopecia, eccema, pioderma o telangiectasias; datos sugestivos de enfermedad hematológica, como palidez, petequias, ictericia o úlceras orales, así como adenopatías generalizadas y esplenomegalia, lo que puede indicar enfermedad por el VIH.

El 80% de los pacientes con inmunodeficiencia primaria también tienen deficiencia de anticuerpos, por lo que las pruebas de función de anticuerpos y la determinación de los niveles de inmunoglobulinas son apropiadas. Los pacientes con antecedentes de infecciones recidivantes deben someterse a otras pruebas para detectar inmunodeficiencias, incluso aunque las pruebas de cribado iniciales hayan sido normales. Los recuentos de neutrófilos muy disminuidos pueden indicar neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica, neutropenia crónica grave, insuficiencia medular y sustitución de la médula por una neoplasia o por otras células hematopoyéticas. El conocimiento de las características clínicas de las inmunodeficiencias permite una interpretación más racional de los hallazgos que se obtienen en las diferentes pruebas diagnósticas.

EOSINOFILIA

Los eosinófilos son granulocitos que derivan a partir de las mismas células progenitoras que los monocitos-macrófagos, los neutrófilos y los basófilos. El recuento normal de eosinófilos en sangre periférica es inferior a 350/ml y sus valores diurnos varían de forma inversa a la concentración plasmática de cortisol; el pico se produce por la noche y el máximo descenso por la mañana. La semivida circulante de los eosinófilos es de 6-12 h, localizándose la mayoría de ellos en los tejidos (p. ej., vías respiratorias superiores, tracto GI, piel, útero).

La eosinofilopoyesis parece estar regulada por los linfocitos T mediante la secreción de factores de crecimiento hematopoyético como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la interleucina 3 (IL-3) y la interleucina 5 (IL-5). Si bien el GM-CSF y la IL-3 también aumentan la producción de otras células mieloides, la IL-5 estimula exclusivamente la producción de eosinófilos.

Contenido de los gránulos de los eosinófilos. La proteína básica mayor y la proteína catiónica eosinófila son tóxicas para diversos parásitos y células de mamíferos. Estas proteínas se unen a la heparina y neutralizan su actividad anticoagulante. La neurotoxina derivada del eosinófilo puede lesionar gravemente las neuronas mielinizadas. La peroxidasa eosinófila, que es significativamente diferente de la peroxidasa de otros granulocitos, genera radicales oxidantes en presencia de peróxido de hidrógeno y un haluro. Los cristales de Charcot-Leyden están compuestos principalmente de fosfolipasa B y es posible hallarlos en el esputo, los tejidos y las heces en todos los procesos patológicos que cursan con eosinofilia (p. ej., asma, neumonía eosinófila).

Funciones de los eosinófilos. Se desconocen sus funciones exactas. No se han descrito pacientes ni animales sin eosinófilos. Aunque son fagocitos, los eosinófilos son menos eficaces que los neutrófilos en la destrucción de bacterias intracelulares. No existen indicios directos que demuestren que los eosinófilos destruyen parásitos in vivo, si bien son tóxicos para los helmintos in vitro y la eosinofilia suele acompañar a las infestaciones por helmintos. Los eosinófilos pueden modular las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediante la degradación o la inactivación de los mediadores liberados por los mastocitos (p. ej., histamina, leucotrienos, lisofosfolípidos, heparina). Los leucotrienos pueden provocar vasoconstricción y broncoconstricción. La eosinofilia prolongada puede originar lesiones tisulares por mecanismos todavía no dilucidados por completo, aunque las proteínas básicas de los eosinófilos son citotóxicas. 

La EOSINOFILIA se define como el recuento de eosinófilos en sangre periférica mayor de 350/ml. La eosinofilia presenta características propias de una respuesta inmunitaria: una primera provocación con un agente como Trichinella spiralis origina una respuesta primaria con niveles relativamente bajos de eosinófilos, en tanto que provocaciones repetidas suscitan una respuesta aumentada o secundaria con eosinofilia.
 

Entre los factores que reducen el recuento de eosinófilos se incluyen los b-bloqueantes, los corticoides, el estrés y, a veces, las infecciones bacterianas y víricas. Varios compuestos que liberan los mastocitos y los basófilos como consecuencia del acoplamiento antigénico de las moléculas de IgE sobre su superficie son quimiotácticos para los eosinófilos: por ejemplo, factor quimiotáctico eosinófilo de la anafilaxia, leucotrieno B4, complejo del complemento (C567) e histamina (sobre un intervalo estrecho de concentraciones).

La eosinofilia puede ser primaria o secundaria a un trastorno subyacente. En Estados Unidos, las enfermedades alérgicas o atópicas son las causas más frecuentes, especialmente las enfermedades respiratorias y cutáneas. Las reacciones medicamentosas eosinófilas pueden ser asintomáticas o bien asociarse a una diversidad de síndromes, como nefritis intersticial, enfermedad del suero, ictericia colestásica, vasculitis por hipersensibilidad y linfadenopatía angioinmunoblástica. Una epidemia (varios cientos de casos) de un síndrome de eosinofilia-mialgia se asoció al empleo de l-triptófano como sedante o como psicotropo. El complejo sintomático (mialgias intensas, tendosinovitis, edema muscular y exantema) se prolonga de semanas a meses y se han registrado varios fallecimientos. Las pruebas sugieren que este proceso no está causado por el l-triptófano, sino por un contaminante.
 

Prácticamente cualquier invasión parasitaria de los tejidos puede provocar eosinofilia, aunque no suele ocurrir con los protozoos y los metazoos no invasivos. Las infecciones no parasitarias también pueden cursar con eosinofilia. Entre las enfermedades neoplásicas, la enfermedad de Hodgkin puede presentar una intensa eosinofilia, en tanto que los linfomas no hodgkinianos, la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda se acompañan de eosinofilia con menor frecuencia. Entre los tumores sólidos, el cáncer de ovario es la causa principal de eosinofilia. Las enfermedades del tejido conjuntivo que cursan con aumento de inmunocomplejos circulantes y vasculitis suelen asociarse a eosinofilia. Las inmunopatías congénitas y adquiridas, a menudo con eccema, son causa de eosinofilia. El término infiltrado pulmonar con eosinofilia (síndromes IPE) abarca un conjunto de trastornos clínicos que se caracterizan por la presencia de eosinofilia periférica e infiltrados pulmonares eosinófilos y Granulomas eosinófilos en Granulomatosis de células de Langerhans y que suelen ser de causa desconocida.

 

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA

Enfermedad aguda producida por el virus de Epstein-Barr, que se caracteriza por fiebre, faringitis y adenopatías. El virus Epstein-Barr (VEB) es un herpesvirus ubicuo que infecta sobre todo a los linfocitos B y a las células nasofaríngeas del hombre y de algunos primates no humanos. Tras la replicación inicial en la nasofaringe, el virus infecta a los linfocitos B, en los que induce la secreción de inmunoglobulinas. Entre éstas se producen anticuerpos denominados heterófilos, que se utilizan para el diagnóstico.
 

Los linfocitos B transformados por el VEB son la diana de una variada respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria humoral (producción de anticuerpos heterófilos) permite confirmar la infección por el VEB; la respuesta celular, que consiste en parte en la inducción de linfocitos T activados con fenotipo CD8, justifica la linfocitosis atípica característica de la infección primaria por el VEB. Por tanto, la respuesta inmunitaria celular desempeña un papel importante en la prevención de la proliferación continua de los linfocitos B transformados por el VEB durante la infección primaria y en el control de la activación de las células B policlonales inducida por el VEB.
 

Tras la infección primaria, el VEB permanece en el huésped durante toda la vida, produciendo siembras intermitentes a partir de la orofaringe. El virus puede detectarse en las secreciones orofaríngeas del 15 a 25% de los adultos sanos seropositivos para el VEB. En los pacientes inmunodeprimidos (p. ej., receptores de aloinjertos, personas infectadas por el VIH), la frecuencia e intensidad de las siembras aumentan considerablemente. A diferencia de lo que sucede con los virus del herpes simple o varicela-zóster, la reactivación del VEB suele ser subclínica.
 

El VEB es relativamente lábil, no se ha aislado en fuentes ambientales y su contagiosidad es relativamente baja. Sólo alrededor del 5% de los pacientes refieren contactos recientes con alguien que padeciera una mononucleosis infecciosa. En la mayoría de los casos, parece que el período de incubación es de 30 a 50 d.

El virus puede transmitirse en transfusiones de hemoderivados, pero es mucho más frecuente que lo haga por contacto orofaríngeo (besos) entre la persona no infectada y otra sana pero seropositiva para el VEB, que emite los virus de la orofaringe de forma asintomática. El contagio en la primera infancia se produce sobre todo en ambientes socioeconómicos deprimidos y en condiciones de hacinamiento.
 

En los últimos años, muchos investigadores han identificado pacientes con síndrome de fatiga crónica, enfermedad que se caracteriza por fatiga, leve alteración de la función cognitiva y, en algunos casos, febrícula y adenopatías. Aunque algunos defienden que el VEB interviene en la patogenia del síndrome de fatiga crónica, son pocas las pruebas objetivas que apoyan esta hipótesis. Por tanto, cuando se hace una valoración de síntomas limitados a fatiga, no está indicado un estudio serológico específico del VEB.

LEUCEMIAS

Aunque los virus causan diversas formas de leucemia en animales, su papel en las leucemias humanas sigue siendo incierto; sólo se han identificado dos asociaciones con virus: 1) el virus de Epstein-Barr, un virus ADN que se asocia al linfoma de Burkitt y 2) el virus linfotrópico de células T humanas tipo I, denominado virus de la leucemia/linfoma de células T humanas, un retrovirus ARN que se ha ligado a ciertas leucemias y linfomas de células T, identificadas con mayor frecuencia en Japón y el Caribe. La exposición a radiaciones ionizantes y determinados agentes químicos (p. ej., benceno y algunos fármacos antineoplásicos) conlleva un riesgo aumentado de leucemia. Algunos defectos genéticos (p. ej., síndrome de Down, anemia de Fanconi) también predisponen a padecer leucemias.
 

La transformación maligna (a través de dos o más etapas) tiene lugar en una única célula, con posterior proliferación y expansión clonal. Generalmente, la transformación se produce en la célula madre pluripotencial, pero en ocasiones puede involucrar a una célula madre condicionada con capacidad de diferenciación más limitada. El clon tiene tendencia a ser genéticamente inestable y se caracteriza por heterogeneidad y evolución fenotípica. En general, las células leucémicas se dividen con ciclos celulares más largos y menos fracciones de crecimiento que las células normales de la médula ósea, pero se acumulan como consecuencia de un enlentecimiento en la apoptosis (muerte celular programada).
 

Las características clínicas y de laboratorio de la leucemia se deben a la supresión de la formación de células sanguíneas normales y a la infiltración de órganos. Los factores inhibidores producidos por las células leucémicas y la sustitución del espacio medular pueden suprimir la hematopoyesis normal, originando anemia, trombocitopenia y granulocitopenia. La infiltración de órganos provoca un aumento de tamaño del hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, con afectación esporádica de riñones y gónadas. La infiltración meníngea condiciona un síndrome clínico asociado al incremento de la presión intracraneal (p. ej., parálisis de nervios craneales).

Las leucemias se denominaron originalmente agudas o crónicas en función de la esperanza de vida, pero, en la actualidad, se clasifican según la madurez celular. Así, las leucemias agudas constan de poblaciones celulares predominantemente inmaduras (generalmente blastos) y las leucemias crónicas, de formas celulares más maduras.
 

Las leucemias agudas se dividen en linfoblásticas (LLA) y mieloblásticas (LMA), que a su vez pueden subdividirse según sus características morfológicas y citoquímicas o su inmunofenotipo, lo cual es fundamental para el tratamiento.
 

Las leucemias crónicas se describen como linfocíticas (LLC) o mieloides (LMC).
 

Los síndromes mielodisplásicos representan una insuficiencia progresiva de la médula ósea, pero con una proporción insuficiente de blastos (<30%) para el diagnóstico concreto de LMA; el 40-60% de los casos evolucionan a LMA.

a. LEUCEMIA AGUDA

Forma de leucemia, en general, rápidamente progresiva que se caracteriza por la sustitución de la médula ósea normal por células blásticas de un clon originado en la transformación maligna de una célula madre hematopoyética. Las leucemias agudas incluyen la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia mieloblástica aguda (LMA).
 

Las células leucémicas se acumulan en la médula ósea, sustituyen a las células hematopoyéticas normales e invaden hígado, bazo, ganglios linfáticos, SNC, riñones y gónadas. Como las células son de origen sanguíneo, pueden infiltrar cualquier órgano y localización. La LLA afecta el SNC a menudo, en tanto que la leucemia monoblástica aguda afecta las encías y la LMA produce colecciones localizadas a cualquier nivel (sarcomas granulocíticos o cloromas). La infiltración leucémica aparece como sábanas de células redondas indiferenciadas, en general con una mínima alteración de la función del órgano afectado, con excepción del SNC y de la médula ósea. La infiltración meníngea tiene como resultado un aumento de la presión intracraneal con papiledema y parálisis de nervios craneales. La infiltración de la médula ósea con sustitución de la hematopoyesis normal provoca anemia, trombocitopenia y granulocitopenia.

Los síntomas de presentación suelen ser inespecíficos (p. ej., fatiga, fiebre, malestar general, pérdida de peso) y reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal. A menudo, no se descubre la causa de la fiebre, aunque la granulocitopenia puede conducir a una infección bacteriana fácil de identificar y, generalmente, grave. La hemorragia suele manifestarse por petequias, formación fácil de equimosis con hemorragias mucosas (p. ej., epistaxis) o irregularidades menstruales. La hematuria y la hemorragia GI son inhabituales. La afectación inicial del SNC (causa de cefaleas, vómitos e irritabilidad) es rara. En ocasiones aparecen dolores óseos y articulares, sobre todo en la LLA.

- LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (LLA)

(Leucemia linfocítica aguda)
 

La LLA es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia, con una incidencia máxima entre los 3 y 5 años de edad. También se observa en adolescentes y presenta un segundo pico de incidencia, más reducido, en adultos.
 

Independientemente de los factores de riesgo, la probabilidad de remisión inicial es, como mínimo, del 95% en niños y del 70-90% en adultos. Dos tercios de los niños presentan una supervivencia libre de enfermedad a los 5 años y parecen curados. En la mayoría de los protocolos de investigación se seleccionan los pacientes con factores de mal pronóstico para administrar un tratamiento más intenso, ya que el aumento del riesgo y la toxicidad del tratamiento se compensa por el mayor riesgo que supone el fracaso de éste y la posibilidad de fallecimiento.
 

La recidiva se produce con mayor frecuencia en la médula ósea, pero también puede suceder en el SNC o los testículos, aislada o simultáneamente con la médula ósea. La recidiva en médula ósea tiene un pronóstico ominoso. 

- LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)

(Leucemia mieloide aguda, leucemia mielocítica aguda)

La incidencia de LMA se incrementa con la edad y es la leucemia aguda más frecuente en los adultos. La LMA puede asociarse a quimioterapia o irradiación (LMA secundaria). 
 

b. LEUCEMIAS CRONICAS

- LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

Expansión clonal de linfocitos aparentemente maduros que afecta los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides con infiltración progresiva de la médula ósea y presencia en la sangre periférica.

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El 75% de los casos se diagnostican en pacientes mayores de 60 años. La LLC es dos veces más frecuente en varones. Se desconoce su causa, pero en algunos casos se observa una mayor incidencia familiar. La LLC es rara en Japón y China y no parece aumentar entre los inmigrantes japoneses a EE.UU., lo que sugiere la existencia de un factor genético.

La acumulación de linfocitos se inicia probablemente en la médula ósea y se disemina hacia los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, pudiendo haber esplenomegalia. Generalmente, en las fases tardías de la enfermedad, la hematopoyesis anómala origina anemia, neutropenia, trombocitopenia y disminución en la producción de inmunoglobulinas. Muchos pacientes desarrollan hipogammaglobulinemia y alteraciones en la respuesta de anticuerpos, lo que parece relacionarse, en algunas ocasiones, con un aumento de actividad de las células T supresoras. Otra anomalía de la inmunorregulación consiste en la susceptibilidad para presentar enfermedades autoinmunitarias, que se caracteriza por la aparición de anemias inmunohemolíticas (habitualmente con prueba de Coombs positiva) o trombocitopenia. También existe un incremento moderado del riesgo de padecer segundas neoplasias.
 

- LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

(Leucemia mielocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia granulocítica crónica)

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Mieloproliferación clonal causada por la transformación maligna de una célula madre pluripotencial, que se caracteriza clínicamente por una llamativa hiperproducción de granulocitos.La LMC puede aparecer en ambos sexos a cualquier edad, aunque la mediana es de 45 años; es infrecuente antes de los 10 años de edad.

La LMC se caracteriza por una producción excesiva de granulocitos, sobre todo en la médula ósea, pero también en localizaciones extramedulares (p. ej., bazo e hígado). Si bien predomina la producción de granulocitos, el clon neoplásico incluye hematíes, megacariocitos, monocitos e, incluso, linfocitos B y T. Las células madres normales son anuladas y pueden surgir tras la supresión quimioterápica del clon de la LMC. La médula ósea es hipercelular, pero en el 20-30% de los pacientes se desarrolla mielofibrosis, generalmente después de varios años. En la mayoría de los pacientes, el clon de la LMC progresa hacia una fase acelerada y una crisis blástica final. En ese momento pueden aparecer tumores mieloblásticos en otras localizaciones extramedulares (p. ej., hueso, SNC, ganglios linfáticos y piel).

c. SINDROME MIELODISPLASICO

Trastorno proliferativo clonal en el que una médula ósea normal o hipercelular se asocia a mielopoyesis defectuosa e ineficaz. El síndrome mielodisplásico (SMD) engloba un conjunto de síndromes (preleucemia, anemias refractarias, leucemia mieloide crónica Ph-negativa, leucemia mielomonocítica crónica y metaplasia mieloide agnogénica) que se observan habitualmente en pacientes con más de 50 años. Se desconoce su incidencia, pero está aumentando, debido en parte, probablemente, al incremento de la proporción de ancianos en la población y al aumento de las leucemias secundarias a otros tratamientos. La exposición al benceno y la irradiación pueden estar relacionados con su aparición. En la fase preleucémica de algunas leucemias secundarias (p. ej., tras exposición a fármacos o tóxicos) puede observarse una producción celular alterada y defectuosa con rasgos diagnósticos de mielodisplasia. 

El SMD se caracteriza por una proliferación clonal de células hematopoyéticas que incluyen formas eritroides, mieloides y megacariocíticas. La médula ósea es normal o hipercelular y la hematopoyesis ineficaz origina citopenias variables, siendo la anemia la que se observa con mayor frecuencia. La alteración de la producción celular también se asocia a anomalías morfológicas celulares en médula ósea y sangre. Puede haber hematopoyesis extramedular con hepatomegalia y esplenomegalia. Puede existir mielofibrosis en el momento del diagnóstico o bien puede desarrollarse durante la evolución del SMD. 

LINFOMAS

Grupo heterogéneo de neoplasias que se originan en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Los principales tipos son la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no Hodgkin. Una forma infrecuente es la micosis fungoide.

ENFERMEDAD DE HODGKIN

 Proliferación maligna, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea. El diagnóstico depende de la identificación de células de Reed-Sternberg (células grandes binucleadas) en los ganglios linfáticos o en otros tejidos. El infiltrado celular es heterogéneo y consta de histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos. La enfermedad de Hodgkin presenta cuatro subtipos histopatológicos. 
 

Los síntomas y signos se relacionan principalmente con la localización, el número y la extensión de las masas ganglionares implicadas. La mayoría de los pacientes se presentan con adenopatías cervicales y mediastínicas, pero sin síntomas sistémicos. A medida que la enfermedad se disemina por el sistema mononuclear fagocítico, generalmente a localizaciones contiguas, se desarrollan otras manifestaciones. La velocidad de progresión varía según el subtipo histopatológico. Puede aparecer precozmente un prurito intenso; a menudo hay fiebre, sudación nocturna y pérdida de peso cuando están afectados ganglios internos (retroperitoneales o mediastínicos voluminosos), vísceras (hígado) o médula ósea. En ocasiones se observa fiebre de Pel-Ebstein (algunos días de fiebre elevada que alternan regularmente con días o semanas de temperatura normal o inferior a la normal). Un síntoma de mecanismo poco claro que puede aportar una clave diagnóstica precoz es el dolor inmediato en las regiones afectadas tras ingerir bebidas alcohólicas.

La afectación ósea suele ser asintomática, pero puede producir dolor con lesiones osteoblásticas vertebrales (vértebras de "marfil") y, raras veces, lesiones osteolíticas con fracturas por compresión. La pancitopenia se debe en ocasiones a la invasión de la médula ósea, en general en la variedad de depleción linfocítica. La invasión epidural que comprime la médula espinal puede ocasionar paraplejía. El síndrome de Horner y la parálisis laríngea pueden ser el resultado de la presión ejercida por los ganglios linfáticos aumentados de tamaño sobre los nervios simpático cervical y recurrente laríngeo, respectivamente. Los dolores neurálgicos son consecuencia de la compresión de las raíces nerviosas. Raras veces aparecen lesiones intracraneales, gástricas y cutáneas y, en caso de estar presentes, sugieren enfermedad de Hodgkin asociada al VIH.

La obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos por masas tumorales produce ictericia. El edema en las piernas puede ser consecuencia de la obstrucción linfática en la pelvis o la ingle. La compresión traqueobronquial puede causar disnea intensa y sibilancias. La infiltración del parénquima pulmonar puede simular una consolidación lobular o una bronconeumonía y originar cavitación o abscesos pulmonares. 
 

La mayoría de los pacientes padecen un trastorno lentamente progresivo de la inmunidad retardada o celular (función de las células T), que contribuye en la enfermedad avanzada a la aparición de infecciones bacterianas frecuentes y, más raramente, de infecciones por hongos, virus y protozoos. La inmunidad humoral (producción de anticuerpos) o función de las células B también está deprimida en la enfermedad avanzada. La caquexia es habitual y los pacientes fallecen frecuentemente por sepsis. 

LINFOMA NO HODGKIN

 

Proliferación monoclonal neoplásica de células linfoides en localizaciones del sistema inmunitario, que incluyen ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y tracto GI. La clasificación anatomopatológica de los linfomas no Hodgkin (LNH) continúa evolucionando, lo que refleja nuevas consideraciones sobre las células de origen y las bases biológicas de este grupo heterogéneo de enfermedades. El curso clínico de los LNH varía desde formas rápidamente mortales hasta otras quiescentes e inicialmente bien toleradas. Un cuadro similar a la leucemia puede desarrollarse hasta en el 50% de los niños y alrededor del 20% de los adultos con algunos tipos de LNH.

La Formulación de Trabajo (Working Formulation) clasifica los LNH en las siguientes categorías pronósticas con implicaciones terapéuticas (Nota: las denominaciones pronósticas se basan en los datos de supervivencia de pacientes tratados antes de 1980 y pueden no reflejar con precisión los resultados obtenidos en pacientes que se someten a terapias modernas, como los que se describen en Tratamiento, más adelante):
 

* Linfomas de bajo grado (38%): difuso linfocítico de células pequeñas, folicular de células pequeñas hendidas y folicular mixto de células pequeñas y grandes.

* Linfoma de grado intermedio (40%): folicular de células grandes, difuso de células pequeñas hendidas, difuso mixto de células pequeñas y grandes y difuso de células grandes.

* Linfomas de alto grado (20%): linfoma inmunoblástico, linfoma linfoblástico y linfoma de células pequeñas no hendidas (tipo Burkitt y no Burkitt).

* Otros linfomas (2%): linfomas compuestos, micosis fungoide, histiocítico verdadero, otros y tipos inclasificables.

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Inicialmente, los síntomas constitucionales tienden a ser menos frecuentes en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin y no suelen modificar el pronóstico. La infiltración de órganos es más diseminada y pueden estar afectadas la médula ósea y la sangre periférica. En todos los pacientes debe practicarse una biopsia de la médula ósea para determinar si hay afectación medular, siempre y cuando pueda modificar las recomendaciones terapéuticas (p. ej., selección de irradiación aislada para los linfomas de bajo grado localizados, consideración de la terapia intratecal para los linfomas de grado intermedio o determinación del Índice Pronóstico Internacional [IPI]).

MIELOMA MULTIPLE

(Mieloma de células plasmáticas, mielomatosis)

Enfermedad neoplásica progresiva que se caracteriza por plasmocitomas (tumores de células plasmáticas) en la médula ósea y por la sobreproducción de una inmunoglobulina monoclonal completa (IgG, IgA, IgD o IgE) o de proteína de Bence Jones (cadenas ligeras k o l monoclonales libres). El mieloma múltiple suele asociarse a lesiones osteolíticas múltiples, hipercalcemia, anemia, lesión renal y aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas; la producción de inmunoglobulinas normales se encuentra alterada.

Se desconoce la etiología, pero se ha sugerido una relación con el herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi debido a su hallazgo en las células dendríticas cultivadas de pacientes con mieloma. Este virus codifica un homólogo de la interleucina 6; la interleucina 6 humana favorece el crecimiento del mieloma y estimula la reabsorción ósea.
 

Se desconoce la célula específica de origen. El análisis de las secuencias de los genes de las inmunoglobulinas y de los marcadores de superficie celular sugiere la existencia de una transformación maligna de una célula del centro posgerminal.

Se desarrolla una osteoporosis difusa o lesiones osteolíticas discretas, generalmente en la pelvis, la columna, las costillas y el cráneo. Las lesiones se deben a la sustitución ósea por plasmocitomas expansivos o a la secreción de un factor por las células plasmáticas malignas (factor activador de los osteoclastos). Las lesiones osteolíticas suelen ser múltiples, pero en ocasiones aparecen como una masa intramedular solitaria. Los plasmocitomas extraóseos son raros, pero pueden presentarse en cualquier órgano, especialmente en las vías respiratorias superiores.