FISIOPATOLOGIA DE LA SANGRE: ANEMIAS. HEMOGLOBINOPATIAS.

 Material de Apoyo de la Clase de la Materia Fisiopatologia desarrollada el Miercoles 11 de abril de 2012. Uninorte. Asuncion. Permitida su reproduccion con fines de estudio y guia.

1. GENERALIDADES

El término anemia, utilizado incorrectamente como un diagnóstico, designa un conjunto de síntomas y signos. 

El tipo de anemia define su mecanismo fisiopatológico y su origen, lo que permite planificar un tratamiento adecuado. Dejar de investigar una anemia leve es un error grave; su presencia indica una enfermedad subyacente y su gravedad ofrece poca información sobre su origen o significado clínico verdadero.

 

Los síntomas y signos de la anemia representan respuestas cardiovasculares y pulmonares compensadoras según la gravedad y la duración de la hipoxia tisular. Una anemia grave (p. ej., Hb <7 g/dl) puede asociarse a debilidad, vértigo, cefalea, acúfenos, manchas en el campo visual, fatiga fácil, mareos, irritabilidad e, incluso, conducta extraña. Pueden aparecer amenorrea, pérdida de la libido, molestias GI y, en ocasiones, ictericia y esplenomegalia. Finalmente, puede presentarse insuficiencia cardíaca y shock.

2. FISIOPATOLOGIA GENERAL DE LAS ANEMIAS

 

La anemia es el resultado de una o más combinaciones de tres mecanismos básicos: pérdida de sangre, eritropoyesis deficiente (producción de hematíes) y hemólisis excesiva (destrucción de hematíes). La pérdida de sangre debe ser el primer factor a considerar. Una vez descartado éste, sólo quedan los otros dos mecanismos. Como la supervivencia de los hematíes es de 120 d, el mantenimiento de una población estable requiere la renovación diaria de 1/120 de las células. El cese completo de la eritropoyesis provoca una disminución aproximada de hematíes del 10%/sem (1%/d). Los defectos de producción tienen como resultado una reticulocitopenia relativa o absoluta. Cuando las cifras de hematíes disminuyen a una velocidad >10%/sem (es decir, 500.000 hematíes/ml) sin datos sugestivos de pérdida de sangre, existe una hemólisis como factor causal.

 

Un abordaje apropiado en la mayoría de las anemias debidas a una eritropoyesis deficiente consiste en examinar los cambios de tamaño y forma de los hematíes. Así, la presencia de anemias microcíticas sugiere un trastorno en la síntesis del hem o de la globina (p. ej., deficiencia de hierro [Fe], talasemia y defectos de la síntesis de Hb relacionados, anemia de las enfermedades crónicas). Por el contrario, las anemias normocrómicas normocíticas expresan un mecanismo hipoproliferativo o hipoplásico. Algunas anemias se caracterizan por macrocitos (hematíes de gran tamaño), lo que indica un defecto en la síntesis de ADN. Estas anemias se deben generalmente a defectos en el metabolismo de la vitamina B₁₂ o del ácido fólico o a una interferencia en la síntesis de ADN por fármacos quimioterápicos citorreductores. Una respuesta medular adecuada a la anemia se manifiesta por reticulocitosis o policromatofilia en sangre periférica.

De forma semejante, algunos mecanismos comunes de aumento de la destrucción (p. ej., secuestro esplénico, hemólisis mediada por anticuerpos, función defectuosa de la membrana eritrocitaria o Hb anómala) ayudan en gran medida al diagnóstico diferencial de las anemias hemolíticas.

3. CLASIFICACION GENERAL DE LAS ANEMIAS

 

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a. ANEMIAS MACROCITICAS

ANEMIA MACROCITICA MEGALOBLASTICA

 

La forma no megaloblástica de la anemia macrocítica (es decir, VCM >95 fl/célula) es heterogénea, de manera que los cambios macrocíticos periféricos no se asocian a las características de laboratorio, bioquímicas y clínicas típicas de la megaloblastosis.

 

La anemia macrocítica no megaloblástica aparece en diversos estados clínicos, aunque no todos ellos se comprenden. La macrocitosis con exceso de membrana eritrocitaria se observa en pacientes con hepatopatía crónica que presentan una esterificación defectuosa del colesterol. Dado que el moldeado de la membrana eritrocitaria se realiza en el bazo tras liberarse las células desde la médula ósea, los hematíes pueden ser ligeramente macrocíticos después de una esplenectomía, si bien estas alteraciones no se asocian a anemia. El consumo crónico de alcohol también se ha relacionado con índices eritrocitarios macrocíticos (generalmente VCM entre 95 y 105 fl/célula); estos cambios no se deben a deficiencia de ácido fólico ni a otros mecanismos metabólicos reconocibles. En la anemia aplásica también se observa una macrocitosis moderada (v. más arriba), sobre todo cuando se produce la recuperación. En cada una de estas circunstancias, la anemia se relaciona con mecanismos diferentes a los de la macrocitosis y la médula no es megaloblástica. Una clave añadida para establecer el origen de la macrocitosis consiste en la ausencia de macroovalocitos típicos en la extensión periférica y de aumento de la ADE, datos típicos de la anemia megaloblástica clásica.

Finalmente, los cambios macrocíticos son habituales en la mielodisplasia, en que la heterogeneidad celular se pone de manifiesto por una ADE elevada y una marcada anisocitosis. La médula ósea contiene precursores eritrocitarios megaloblastoides (también frecuentes en las hepatopatías avanzadas), que expresan unos patrones densos y groseros de cromatina nuclear y que son distintos de las alteraciones observadas en la anemia megaloblástica típica.

Los estados megaloblásticos se deben a la síntesis defectuosa de ADN. La síntesis de ARN continúa y, como resultado, se produce un aumento de la masa y la maduración citoplasmáticas. La circulación recibe hematíes macroovalocíticos y todas las células presentan dispoyesis, caracterizada porque la maduración citoplasmática es mayor que la nuclear, produciéndose el megaloblasto en la médula. La dispoyesis incrementa la destrucción intramedular de las células (eritropoyesis ineficaz), originándose hiperbilirrubinemia indirecta e hiperuricemia. Como están afectadas todas las líneas celulares, además de la anemia, pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro hallazgo característico del estado megaloblástico lo constituye la reticulocitopenia debida a la producción defectuosa de hematíes. La hipersegmentación de los neutrófilos polimorfonucleares también es un hallazgo típico, cuyo mecanismo de producción se desconoce. Además del reconocimiento morfológico de los cambios megaloblásticos, puede utilizarse la prueba de supresión de desoxiuridina para demostrar la síntesis defectuosa de ADN a nivel bioquímico.

Los mecanismos más frecuentes que causan estados megaloblásticos incluyen la utilización deficitaria o defectuosa de vitamina B₁₂ o ácido fólico, los fármacos citotóxicos (generalmente antineoplásicos o inmunodepresores) que alteran la síntesis de ADN y una forma neoplásica autónoma rara, el síndrome de Di Guglielmo, que se considera una mielodisplasia en transformación a leucemia mieloide aguda. La identificación de la etiología y de los mecanismos fisiopatológicos de las anemias megaloblásticas resulta crucial.

ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA B12. ANEMIA PERNICIOSA

 La molécula de vitamina B₁₂ consta del nucleótido 5,6-dimetilbencimidazol unido en ángulo recto con un anillo tetrapirrólico con un átomo de cobalto (el núcleo corrínico). En la naturaleza existen diversas cobalaminas (componentes de la vitamina B₁₂) que sólo varían en el radical unido al átomo de cobalto.

 

La metilcobalamina (MeCbl) y la adenosilcobalamina (AdoCbl), dos coenzimas de cobalamina fisiológicas, realizan las funciones bioquímicas de la B₁₂. La MeCbl actúa en el metabolismo del ácido nucleico y es el cofactor que interviene en la síntesis de ADN defectuoso. La AdoCbl sirve como un sistema de recogida para el catabolismo de los aminoácidos alifáticos, las membranas lipídicas y los precursores de propionato y es posible que sea el cofactor implicado en la síntesis y reparación de la mielina alterada.

La vitamina B₁₂ está presente en la carne y los alimentos con proteínas animales. Su absorción es compleja; se lleva a cabo en el íleon terminal y requiere la presencia de factor intrínseco, una secreción de las células parietales de la mucosa gástrica, para transportar la vitamina a través de la mucosa intestinal. La vitamina B₁₂ alimentaria se une a proteínas fijadoras (fijadoras R) de la saliva que protegen a la B₁₂ en el medio ácido gástrico. Cuando este complejo B₁₂ (B₁₂-fijadoras R) se introduce en el intestino delgado, unas enzimas pancreáticas lo escinden y la vitamina B₁₂ se une al factor intrínseco.

 

La vitamina B₁₂ está presente en el plasma unida a proteínas específicas, las transcobalaminas I y II. La transcobalamina I es una forma de depósito, en tanto que la transcobalamina II es la proteína transportadora de B₁₂ fisiológica. La concentración plasmática normal de vitamina B₁₂ oscila entre 200 y 750 pg/ml (150-550 pmol/l), lo que sólo representa alrededor del 0,1% del contenido total del organismo, la mayoría del cual se localiza en el hígado. La excreción es principalmente biliar y, en menor grado, renal. La pérdida diaria total es de 2-5 mg; se produce cierta reutilización enterohepática.

 

Debido a la lenta tasa de utilización y a los considerables depósitos de vitamina B₁₂, su deficiencia (depósitos tisulares <0,1 mg y valor sérico <150 pg/ml [110 pmol/l]) tarda en aparecer entre varios meses y años. Los depósitos hepáticos de B₁₂ suelen bastar para satisfacer las necesidades fisiológicas durante 3-5 años en ausencia de factor intrínseco y de meses a un año en ausencia de capacidad de reabsorción enterohepática. No obstante, cuando los depósitos hepáticos son limitados y la demanda por el crecimiento es elevada, las alteraciones hematológicas y neurológicas pueden aparecer con mayor rapidez (p. ej., niños lactantes de madres vegetarianas).

La disminución de la absorción de vitamina B₁₂ es el principal mecanismo fisiopatológico y puede deberse a varios factores. La anemia causada por deficiencia de vitamina B₁₂ también suele denominarse anemia perniciosa. Clásicamente, el término anemia perniciosa expresa la deficiencia de B₁₂ producida por pérdida de la secreción de factor intrínseco. La competencia por la vitamina B₁₂ disponible y la escisión del factor intrínseco pueden ocurrir en el síndrome del asa ciega (debido al empleo bacteriano de B₁₂) o en las infestaciones por cestodos. Las áreas de absorción ileal pueden faltar de forma congénita o destruirse por enteritis regional inflamatoria o resección quirúrgica. Causas menos frecuentes de disminución de la absorción de B₁₂ incluyen la pancreatitis crónica, los síndromes de malabsorción, la administración de ciertos fármacos (p. ej., quelantes orales del calcio, ácido aminosalicílico, biguanidas), la ingestión inadecuada de B₁₂ (generalmente en vegetarianos) y, en muy raras ocasiones, el aumento del metabolismo de la B₁₂ en el hipertiroidismo de larga duración. Una causa muy habitual de deficiencia de B₁₂ en la población anciana es la absorción inadecuada de B₁₂ unida a alimentos en ausencia de cualquiera de los mecanismos anteriores; la vitamina B₁₂ pura se absorbe, pero la liberación y la absorción de la B₁₂ unida a alimentos son defectuosas.

 

La anemia generalmente se desarrolla de manera insidiosa y progresiva a medida que se agotan los depósitos hepáticos de B₁₂. A menudo, es más intensa de lo que cabría esperar por los síntomas, porque su lenta evolución permite una adaptación fisiológica. En ocasiones se palpan esplenomegalia y hepatomegalia. Pueden estar presentes diversas manifestaciones GI, como anorexia, estreñimiento y diarrea intermitentes y dolor abdominal mal localizado. La glositis, descrita generalmente como una quemazón sobre la lengua, puede ser un síntoma temprano. Es frecuente una pérdida de peso considerable. 

 

Puede haber afectación neurológica incluso en ausencia de anemia. Este hecho se comprueba sobre todo en pacientes mayores de 60 años. Los nervios periféricos son los que se afectan con mayor frecuencia, seguidos de la médula espinal. Los síntomas neurológicos preceden algunas veces a las alteraciones hematológicas (e incluso ocurren en su ausencia, en especial si se ha administrado ácido fólico).

En las fases iniciales se detecta una pérdida periférica de la sensibilidad posicional y vibratoria en las extremidades, junto con debilidad leve o moderada y pérdida de reflejos. En fases posteriores aparecen espasticidad, signo de Babinski, mayor pérdida de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria en las extremidades inferiores y ataxia. La sensibilidad táctil, algésica y térmica se alteran con menos frecuencia. Las extremidades superiores se afectan más tarde y con menos regularidad que las inferiores. Algunos pacientes también muestran irritabilidad y depresión moderada. Puede desarrollarse ceguera para los colores azul y amarillo. En los casos avanzados puede surgir paranoia (demencia megaloblástica), delirio, confusión, ataxia espástica y, en ocasiones, hipotensión postural.

ANEMIA POR DEFICIT DE ACIDO FOLICO

Numerosos tejidos vegetales y animales contienen ácido fólico. En la forma tetrahidrato, los folatos actúan como coenzimas en procesos en los que existe transferencia de una unidad de carbono (p. ej., en la biosíntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos), en conversiones de aminoácidos (p. ej., de histidina a ácido glutámico a través del ácido formiminoglutámico) y en la síntesis y utilización de formatos.

 

La absorción se lleva a cabo en el duodeno y el yeyuno proximal. En las células epiteliales, los poliglutamatos de los alimentos se reducen hasta dihidrofolatos y tetrahidrofolatos. Se unen a proteínas y se transportan como metiltetrahidrofolato. Los valores séricos oscilan entre 4 y 21 ng/ml (9-48 nmol/l) y son un fiel reflejo de la ingestión dietética. El folato eritrocitario (valores normales, 225-640 ng/ml de sangre total [510-1.450 nmol/l], corregido a un Hto del 45%) constituye un indicador más adecuado del estado tisular de folato. El folato total del organismo se aproxima a 70 mg, localizándose la tercera parte en el hígado. Alrededor del 20% del folato ingerido se excreta sin haberse absorbido, junto con 60-90 mg/d no reabsorbidos por la bilis.

La cocción prolongada destruye los folatos, que son abundantes en ciertos alimentos como vegetales de hoja verde, levaduras, hígado y setas. En ausencia de ingestión, los depósitos hepáticos sólo proporcionan suministro durante 2-4 meses. Es habitual la ingestión dietética limitada de ácido fólico. El alcohol interfiere en su metabolismo intermediario, absorción intestinal y circulación enterohepática. Por esta razón, las personas que siguen una dieta carencial (p. ej., "té y tostadas", alcohólicos crónicos) son propensas a desarrollar una anemia macrocítica por déficit de folato, al igual que aquellos que padecen una hepatopatía crónica. Dado que el feto obtiene el ácido fólico por suministro materno, las mujeres gestantes son susceptibles de desarrollar una anemia megaloblástica.

 

La malabsorción intestinal es otra causa frecuente de deficiencia de folato. El déficit de folato puede desarrollarse en pacientes tratados con anticonvulsivantes o anticonceptivos orales durante períodos prolongados debido a la disminución de la absorción, así como en individuos en tratamiento con antimetabolitos (metotrexato) y fármacos antimicrobianos (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol) que alteran el metabolismo del folato. Finalmente, el aumento de la demanda de folato se produce en la gestación y la lactancia, en las anemias hemolíticas crónicas (sobre todo congénitas), en la psoriasis y en la diálisis crónica.

Las manifestaciones clínicas principales son las propias de la anemia. La deficiencia de folato es indistinguible de la de vitamina B₁₂ por los hallazgos en sangre periférica y en médula ósea, pero no se observan las lesiones neurológicas propias del déficit de B₁₂. El folato es fundamental en la formación del sistema nervioso durante los períodos fetal y neonatal. Cuando no se ingiere folato durante el embarazo pueden surgir defectos del tubo neural con alteraciones neurológicas graves. Otros síntomas neurológicos poco frecuentes (síndrome de piernas inquietas del embarazo) también se han relacionado con la deficiencia de folato. 

ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA C

La deficiencia de vitamina C (ácido ascórbico) suele asociarse a anemia hipocrómica, pero ésta puede ser normocítica o microcítica (con pérdida crónica de sangre). En ocasiones, la anemia macrocítica por deficiencia de vitamina C se asocia a déficit de ácido fólico y su corrección requiere vitamina C (500 mg/d) y ácido fólico (dosis mencionadas anteriormente).

b. ANEMIAS MICROCITICAS O HIPOCROMICAS 

Son las anemias en las que los glóbulos rojos tienen disminuido, por el contrario su contenido en hemoglobina mas que disminuido su número. El HCM viene a ser inferior al normal, estando los glóbulos rojos decolorados. De este tipo de anemias son:

- La anemia microcítica o ferropénica.

- Talasemia.

- Algunas anemias sideroblásticas.

- Intoxicación por plomo (algunas veces).

- Intoxicación por aluminio (rara vez).

- Las anemias producidas por enfermedades crónicas (a veces).

La síntesis deficiente o defectuosa del hem o de la globina produce una población de hematíes microcíticos. No obstante, los cambios iniciales pueden ser mínimos.

El Fe se distribuye en los compartimientos metabólico activo y de depósito. El Fe total del organismo es aproximadamente de 3,5 g en los varones adultos sanos y de 2,5 g en las mujeres; la diferencia guarda relación con el tamaño corporal y la ausencia habitual de un depósito significativo de Fe en las mujeres. El contenido aproximado en el depósito activo de un individuo medio es de 2.100 mg en Hb, 200 mg en mioglobina, 150 mg en enzimas (hem y no hem) tisulares y 3 mg en el compartimiento de transporte de Fe. El Fe se almacena en las células de los tejidos como ferritina (700 mg) y hemosiderina (300 mg).

 

La absorcion de hierro es mejor cuando los alimentos contienen Fe en forma de hem (carne). Diversos alimentos (p. ej., polifenoles y fitatos de fibras vegetales, taninos del té, fosfoproteínas, salvado) disminuyen la absorción de Fe no hemínico. En consecuencia, muchas interacciones entre alimentos reducen su biodisponibilidad. El ácido ascórbico es el único elemento conocido de los alimentos habituales capaz de aumentar la biodisponibilidad de Fe no hemínico.

 

Si bien la absorción real de Fe se produce en el duodeno y el yeyuno superior, también se afecta por otras actividades GI. El Fe no hemínico de la dieta se reduce a estado ferroso y las secreciones gástricas lo liberan de los puntos de fijación de los alimentos. Los mecanismos reales de absorción del Fe no se conocen aún por completo. No obstante, las células mucosas intestinales regulan, de alguna manera importante, la absorción. La señal principal para la célula intestinal parece guardar relación con la reserva corporal total de Fe. Se ha comprobado que la concentración sérica de ferritina guarda una relación inversa con la cantidad de Fe absorbido; es posible que la ferritina (o la transferrina) proporcione dicha señal. Una eritropoyesis aumentada (p. ej., anemia hemolítica congénita) también puede afectar la regulación de la captación de Fe y su retención por las células mucosas del intestino.

 

El Fe captado por la célula mucosa intestinal se transfiere a la transferrina, una proteína transportadora de Fe sintetizada en el hígado que posee dos sitios de fijación; este sistema recoge Fe de las células (intestinales, macrófagos) y lo cede a receptores específicos presentes en eritroblastos, células placentarias y hepatocitos. La transferrina se une a receptores de membrana específicos en los eritroblastos; el complejo transferrina-Fe penetra en el precursor eritrocitario mediante endocitosis y el Fe se transfiere al interior de la mitocondria, que introduce el Fe en la protoporfirina para convertirla en hem. La transferrina (semivida plasmática de 8 días) es expulsada para su posterior reutilización.

 

La transferrina transfiere el Fe no utilizado en la eritropoyesis al depósito de almacenamiento, que tiene dos formas. La más importante es la ferritina (una familia heterogénea de proteínas formadas alrededor de un núcleo de Fe), que constituye una fracción soluble y activa de depósito localizado en el hígado (en los hepatocitos), la médula ósea, el bazo (en los macrófagos), los hematíes y el suero. El depósito tisular de ferritina es muy lábil y fácilmente disponible para cualquier requerimiento de Fe por parte del organismo. Al parecer, la ferritina circulante (sérica) tiene su origen en el sistema mononuclear fagocítico (reticuloendotelial) y su concentración circulante va paralela al tamaño de los depósitos corporales (1 ng/ml corresponde a 8 mg de Fe en el depósito de almacenamiento). El segundo depósito se localiza en la hemosiderina, un depósito relativamente insoluble almacenado sobre todo en el hígado (en células de Kupffer) y en la médula ósea (en macrófagos).

 

Dado que la absorción de Fe es tan limitada, el organismo tiene un mecanismo muy conservador para satisfacer sus requerimientos diarios. Las células del sistema mononuclear fagocítico fagocitan los hematíes envejecidos. La digestión rápida proporciona Fe disponible que es captado por la transferrina para su reutilización. Este sistema de reutilización de Fe es tan eficaz que alrededor del 97% de las necesidades diarias de Fe (unos 25 mg) se satisfacen a partir de este depósito de almacenamiento; otro miligramo procede de la absorción intestinal.

ANEMIA FERROPENICA

Siempre debe considerarse la hemorragia como el principal mecanismo de ferropenia, que es la causa más frecuente de anemia; en los adultos, la hemorragia es, virtualmente, el único mecanismo posible. En los varones, la causa más habitual es la hemorragia crónica oculta, por lo general del tracto GI. En las mujeres premenopáusicas, el origen puede ser la pérdida menstrual, aunque siempre deben tenerse en cuenta otros mecanismos. Aunque podría suponerse que la ausencia de menstruaciones durante la gestación protege a la madre de la ferropenia, es necesario el aporte de un suplemento de Fe debido a que se produce una pérdida neta de Fe hacia el feto en desarrollo.

 

La ferropenia también puede deberse a un aumento de los requerimientos de Fe, a una disminución de su absorción o a ambos mecanismos. La aparición de ferropenia es probable durante los primeros dos años de vida si el Fe de la dieta es inadecuado para las demandas de un crecimiento rápido. Las adolescentes pueden presentar ferropenia por dieta inadecuada, por el incremento de los requerimientos del crecimiento y por la menstruación. El repentino crecimiento en los varones adolescentes también puede producir un aumento significativo de la demanda de Fe, ocasionando una eritropoyesis deficiente de Fe.

 

Otras causas posibles de este tipo de anemia son la disminución de la absorción de Fe tras gastrectomía, síndromes de malabsorción por alteraciones del intestino delgado superior y, en ocasiones, ciertas formas de pica (principalmente yeso), pero estos mecanismos son raros en comparación con la hemorragia. La mayoría de las formas de pica (p. ej., almidón, yeso, hielo) se asocian a una reducción de la ingestión por la sustitución calórica, en vez de a una disminución de la absorción. En situaciones de hemólisis intravascular crónica (p. ej., hemoglobinuria paroxística nocturna, coagulación intravascular diseminada crónica, válvulas protésicas cardíacas defectuosas), la fragmentación de los hematíes (reconocible en una extensión de sangre periférica) puede originar carencia de Fe por hemoglobinuria y hemosiderinuria crónicas.

El Fe se absorbe con dificultad, por lo que la mayoría de las personas apenas satisfacen sus requerimientos diarios. Las pérdidas añadidas por menstruación (una media de 0,5 mg/d), embarazo (0,5-0,8 mg/d), lactancia (0,4 mg/d) y hemorragias (secundarias a enfermedad, accidente o flebotomía) provocan ferropenia con rapidez, que tiene lugar en diferentes estadios, siendo la depleción de Fe el último de ellos.

La fisiopatologia de la Anemia por Deficit de Hierro comprende varios estadios:

 

Estadio 1: La pérdida de Fe supera a la ingestión, lo que provoca un agotamiento progresivo de los depósitos de Fe (representados por el contenido de Fe en la médula ósea). Si bien la Hb y el Fe sérico permanecen normales, se registra una disminución de la concentración de ferritina sérica(<20 ng/ml). A medida que se reduce el depósito de Fe, se produce un incremento compensador en la absorción del Fe de la dieta y en la concentración de transferrina (representado por un aumento en la capacidad de fijación de Fe).

Estadio 2: Los depósitos agotados de Fe no pueden satisfacer las necesidades de la médula eritroide. Mientras que el nivel de transferrina plasmática se eleva, la concentración sérica de Fe disminuye, lo que origina una reducción progresiva del Fe disponible para la formación de hematíes. La eritropoyesis se altera cuando el Fe sérico disminuye por debajo de 50 mg/dl (<9 mmol/l) y la saturación de transferrina es inferior al 16%. También se registra un aumento de la concentración del receptor de ferritina sérica (>8,5 mg/l).

Estadio 3: Existencia de anemia con hematíes e índices normales.

Estadio 4: Presencia de microcitosis y, a continuación, hipocromía.

Estadio 5: La deficiencia de Fe afecta a los tejidos, apareciendo síntomas y signos.

Además de las manifestaciones habituales de anemia, aparecen algunos síntomas específicos de ferropenia. En los casos crónicos y graves, los pacientes pueden presentar pica (p. ej., polvo, pintura) o pagofagia (deseo de ingerir hielo), glositis, queilosis y coiloniquia y, más raramente, disfagia asociada a una membrana esofágica poscricoidea. Finalmente, pueden aparecer astenia y disminución de la resistencia como consecuencia de un efecto distinto sobre los tejidos (quizá por disfunción de las enzimas celulares que contienen Fe).

ANEMIA POR DEFICIT DE TRANSPORTE DE HIERRO

Esta anemia es extraordinariamente infrecuente y se produce cuando el Fe no puede movilizarse desde los lugares de depósito (p. ej., células mucosas, hígado) hacia los precursores eritropoyéticos. El mecanismo etiológico se atribuye a la ausencia de transferrina o a la presencia de una molécula de transferrina defectuosa. Además de la anemia, es característica la hemosiderosis del tejido linfoide, especialmente en el tracto GI.

ANEMIA POR DEFICIT EN LA UTILIZACION DEL HIERRO

Esta clase de anemias se deben a la utilización inadecuada o anómala del Fe intracelular para la síntesis de Hb, a pesar de la existencia de unas cantidades adecuadas o aumentadas de Fe en el interior de las mitocondrias de las células precursoras de los hematíes. Este defecto incluye las hemoglobinopatías, sobre todo de tipo talasémico, y la anemia sideroblástica o mielodisplásica. Debido a que existen otras características clínicas y de laboratorio que contribuyen a definir las talasemias, el término sideroblástico suele aplicarse al segundo subgrupo. En la actualidad, los estados sideroblásticos primarios (o idiopáticos) se incluyen habitualmente en el síndrome mielodisplásico, por lo que algunos autores utilizan el término sideroblastosis para expresar que todas las formas son, en realidad, displásicas.

 

Aunque la anemia sideroblástica es frecuentemente microcítica e hipocrómica, existe una amplitud de distribución de volumen eritrocitario (ADE) elevada como resultado de la población dimórfica (pequeño y gran tamaño) de células circulantes; la heterogeneidad celular se reconoce en el examen de la extensión de sangre periférica. Una clave importante indicativa de síntesis defectuosa del grupo hem en la sangre periférica es la presencia de hematíes en diana con punteado policromatófilo (es decir, siderocitos). Otro dato de laboratorio es el aumento en las concentraciones de Fe y ferritina séricos y en la saturación de transferrina. En la médula ósea existe una hiperplasia eritroide con características displásicas; la tinción por el Fe revela el rasgo morfológico patognomónico, consistente en la presencia de mitocondrias paranucleares grandes cargadas de Fe en los eritroblastos (sideroblastos en anillo). En las formas adquiridas, especialmente en la forma primaria o idiopática, son evidentes otras características de mielodisplasia como la granulopoyesis defectuosa o la existencia de megacariocitos uninucleados.

 

Estas anemias se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz, que se define clínicamente como anemia y reticulocitopenia absoluta o relativa en presencia de hiperplasia eritroide. El Fe marcado con radioisótopos se transfiere rápidamente de la transferrina plasmática a la médula ósea, pero no puede reaparecer en los hematíes circulantes a un ritmo normal. Los estudios ferrocinéticos proporcionan datos sugestivos de eritropoyesis ineficaz, lo que implica que la maduración eritroide anómala provoca un aumento de la destrucción intramedular de los hematíes.

Se desconocen los mecanismos fisiopatológicos específicos que producen sideroblastos reconocibles. El número de enfermedades que se asocian en ocasiones a sideroblastosis es muy extenso y casi todas ellas originan, en general, otros defectos más típicos en la eritropoyesis.

 

La anemia sideroblástica pura sin modificaciones en la estructura y la producción de leucocitos y plaquetas es extremadamente rara. Prácticamente todos los casos en que se constatan estos cambios se asocian a un estado mielodisplásico.

ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRONICAS

(Anemia por déficit en la reutilización de hierro)

 

Este tipo de anemia representa la segunda forma de anemia más frecuente en el mundo. En fases iniciales, los hematíes son normocíticos y, con el paso del tiempo, se vuelven microcíticos. La característica más importante es que la masa eritroide medular no se expande de manera adecuada en respuesta a la anemia.

Se creía que esta anemia se presentaba como parte de ciertas enfermedades crónicas, entre las cuales las identificadas con mayor frecuencia son las infecciones, las enfermedades inflamatorias (en particular AR) y las neoplasias; sin embargo, la enfermedad subyacente no es necesariamente crónica, dado que las características fisiopatológicas de dicha anemia aparecen de forma transitoria prácticamente durante cualquier infección o inflamación. Se han identificado tres mecanismos fisiopatológicos: 1) se ha demostrado un acortamiento discreto en la supervivencia de los hematíes (en el contexto de una producción compensadora para una médula ósea normal) en pacientes con neoplasias y enfermedades infecciosas granulomatosas crónicas. El mecanismo exacto de esta lesión extracorpuscular de los hematíes se desconoce, si bien se ha hallado recientemente una proteína de 50.000 kD en algunos pacientes con cáncer. 2) La síntesis de EPO y la capacidad de respuesta de la médula ósea están disminuidas, lo que ocasiona una eritropoyesis deficiente. Las citocinas producidas por macrófagos (p. ej., interleucina-1b, factor de necrosis tumoral-a, interferón-b), halladas en pacientes con infecciones, estados inflamatorios y neoplasias, provocan esta disminución en la producción de EPO. 3) El metabolismo intracelular del Fe está alterado. El reciclaje eficaz del Fe procedente de los hematíes envejecidos es fundamental para mantener su equilibrio. En las enfermedades crónicas, las células reticulares retienen con tenacidad el Fe de los hematíes viejos, impidiendo que la eritrona disponga de éste para la síntesis de Hb. Existen reticulocitopenia e incapacidad para compensar la anemia mediante hiperplasia eritroide. La alteración del metabolismo del Fe y la eritropoyesis deficiente resultante también son consecuencia de la producción de citocinas inflamatorias.

c. ANEMIAS NORMOCITICAS 

En estos casos el volumen corpuscular medio está dentro de lo normal en el  rango de referencia.

Ejemplos de este tipo de anemias son:

- Las anemias producidas por enfermedades crónicas (casi siempre).

- Las anemias hemolíticas (salvo reticulocitosis).

- Aplasia medular (la mayoría).

- Pérdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis).

NORMOCITICAS NORMOCROMICAS

ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

El mecanismo fisiopatológico de las anemias hipoproliferativas parece ser una reducción, relativa o absoluta, de la síntesis de EPO o un estado hipometabólico con insuficiente respuesta a la EPO. Como ya se mencionó, la anemia ferropénica y la anemia de las enfermedades crónicas son cuadros hipoproliferativos, dado que cursan con hiperplasia eritroide limitada y con disminución de la producción de EPO y de la capacidad de respuesta de la médula ósea. La hipoproliferación se asocia frecuentemente a anemias de origen renal o a estados hipometabólicos (p. ej., hipotiroidismo, hipopituitarismo) y de deprivación proteica, que ocasionan una reducción en la síntesis de EPO.

La gravedad de la anemia se correlaciona con la intensidad de la disfunción renal. La producción renal de EPO es paralela, en general, a la función excretora del riñón, de manera que la anemia aparece cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 45 ml/min. La disminución de la eritropoyesis provocada por la reducción de EPO se expresa como reticulocitopenia periférica y una respuesta medular inferior a la normal (ausencia de hiperplasia eritroide para el grado de anemia). Las lesiones renales que afectan principalmente a la región glomerular (p. ej., amiloidosis, nefropatía diabética) suelen ocasionar la anemia más grave para el grado de insuficiencia excretora.

 

El término anemia de la insuficiencia renal sólo hace referencia al mecanismo hipoproliferativo hipoeritropoyetinémico, si bien otros mecanismos pueden complicar la gravedad del trastorno. En la uremia es frecuente un componente hemolítico leve; su origen se desconoce, pero se relaciona con la retención de los "residuos metabólicos de la uremia" que, de alguna forma, lesionan los hematíes. Menos común, pero más fácilmente reconocible, es la anemia asociada a fragmentación de los hematíes (anemia hemolítica microangiopática) que surge cuando se lesiona el endotelio vascular renal (p. ej., en la hipertensión maligna, la poliarteritis nodosa o la necrosis cortical aguda). La hemólisis microangiopática puede reconocerse en la extensión de la sangre periférica por la fragmentación de los hematíes con trombocitopenia asociada habitualmente. En los niños puede tratarse de una enfermedad aguda, a menudo mortal, denominada síndrome hemolítico-urémico

 

ANEMIA APLASICA

 

Anemia por pérdida de precursores de hematíes, ya sea por un defecto en la reserva de células madres o por una lesión del microambiente que mantiene a la médula ósea, y que cursa frecuentemente con valores de VCM en el límite superior. El término anemia aplásica suele implicar una panhipoplasia de la médula con leucopenia y trombocitopenia asociadas. Esta confusión de la nomenclatura ha conducido al término de aplasia eritrocitaria pura, que define la reducción selectiva pronunciada o la ausencia de precursores eritroides. Si bien ambas enfermedades son poco habituales, la anemia aplásica se observa con mayor frecuencia.

Aproximadamente el 50% de los casos de anemia aplásica verdadera son idiopáticos y ocurren más a menudo en adolescentes y adultos jóvenes. Las causas reconocidas son agentes químicos (p. ej., benceno, arsénico inorgánico), radiaciones y fármacos (p. ej., antineoplásicos, antibióticos, AINE, anticonvulsivantes). El mecanismo de estos trastornos se desconoce, aunque parece existir una hipersensibilidad selectiva (quizá genética). Una forma muy rara de anemia aplásica, la anemia de Fanconi (un tipo de anemia aplásica familiar con anomalías óseas, microcefalia, hipogenitalismo y pigmentación parda de la piel), aparece en niños con cromosomas anómalos. Como consecuencia, el diagnóstico específico no suele realizarse hasta que sobreviene alguna enfermedad, sobre todo infecciones agudas o trastornos inflamatorios, que puede provocar citopenias periféricas. Cuando se resuelve la enfermedad intercurrente, los valores periféricos recuperan la normalidad a pesar de la masa medular reducida.

 

La aplasia eritrocitaria pura implica un mecanismo selectivamente destructor de los precursores eritroides. La eritroblastopenia aguda es una desaparición reversible y breve de los precursores eritrocitarios de la médula que puede aparecer en el curso de diversas enfermedades víricas agudas, especialmente en niños. La infección por parvovirus humano parece ser la causa más frecuente de estos episodios. De hecho, puede reconocerse fortuitamente, dado que la anemia perdura más tiempo que la infección aguda. La aplasia eritrocitaria crónica se ha asociado a trastornos hemolíticos (eritroblastopenia aguda), timomas, trastornos inmunológicos y, con menor frecuencia, a fármacos (p. ej., tranquilizantes, anticonvulsivantes), tóxicos (fosfatos orgánicos), déficit de riboflavina y leucemia linfática crónica. Se han descrito casos en la edad adulta de una forma congénita rara, el síndrome de Blackfan-Diamond, aunque en principio se creía que sólo se manifestaba en la infancia. La presencia de anomalías óseas en los pulgares y dedos de las manos y la talla corta sugieren el diagnóstico.

MIELODISPLASIA

La anemia suele ser una característica destacada de la mielodisplasia (v. cap. 138 ). La anemia es normocrómica, normocítica y se asocia a una disminución de la actividad eritroide en la médula ósea, a alteraciones megaloblastoides y displásicas y, en ocasiones, a un aumento del número de sideroblastos en anillo, como ya se mencionó. La anemia sintomática suele controlarse mediante el tratamiento con EPO, que es particularmente útil en los pacientes con niveles séricos de EPO inferiores a los esperados para su grado de anemia. Se requieren dosis farmacológicas de EPO, ya que existe una eritropoyesis deficiente y que la anemia no se debe a un descenso de su secreción; aproximadamente el 50% de los pacientes responden, con lo que se elimina la necesidad de transfusiones.

ANEMIA POST HEMORRAGICA AGUDA

 

La reserva medular es limitada, por lo que la anemia puede ser el resultado de cualquier hemorragia masiva, debida a la rotura o la incisión traumática o espontánea de un vaso sanguíneo de gran calibre, a la erosión de una arteria por lesiones (p. ej., úlcera péptica, neoplasias) o al fracaso de los mecanismos hemostáticos normales. Los efectos inmediatos dependen de la duración y el volumen de la hemorragia. La pérdida súbita de 1/3 del volumen sanguíneo puede resultar mortal, pero pueden perderse lentamente hasta 2/3 durante 24 h sin este riesgo. Los síntomas se deben al descenso repentino del volumen sanguíneo y a la consiguiente hemodilución, con una disminución en la capacidad transportadora de O₂ de la sangre.

El carácter de la hemorragia determina la intensidad de los síntomas. Pueden aparecer vahídos, vértigos, sed, sudación, pulso débil y rápido y respiración rápida (inicialmente profunda y luego superficial). La hipotensión ortostática es frecuente. La PA puede elevarse ligeramente al inicio debido a la vasoconstricción arteriolar refleja, pero luego disminuye de forma gradual. Si continúa la hemorragia, la PA puede descender y producir la muerte del paciente.

Durante e inmediatamente después de la hemorragia, el recuento de hematíes, la Hb y el Hto pueden encontrarse engañosamente elevados como consecuencia de la vasoconstricción. A las pocas horas, los líquidos tisulares penetran en la circulación, produciendo hemodilución y un descenso del recuento de hematíes y de Hb proporcional a la gravedad de la hemorragia. La anemia resultante es normocítica. En las primeras horas puede aparecer granulocitosis polimorfonuclear y elevación del recuento plaquetario. Varios días después del episodio hemorrágico aparecen signos de regeneración (es decir, reticulocitosis): las extensiones sanguíneas pueden revelar policromatofilia y macrocitosis ligera; si la hemorragia fue masiva y aguda pueden verse algunos normoblastos y leucocitos inmaduros.

ANEMIA  HEMOLITICA

Al final de su vida media normal (alrededor de 120 d), los hematíes se eliminan por los componentes del sistema mononuclear fagocítico, sobre todo en el bazo, donde tiene lugar el catabolismo de la Hb. El rasgo característico de la hemólisis es el acortamiento de la vida media de los hematíes. La anemia hemolítica aparece cuando la producción de hematíes en la médula ósea es incapaz de compensar esta supervivencia acortada.

La mayoría de los procesos de hemólisis son extravasculares, es decir, se producen en las células fagocíticas del bazo, el hígado y la médula ósea. La hemólisis tiene su origen 1) en anomalías intrínsecas del contenido de los hematíes (Hb o enzimas) o de su membrana (permeabilidad, estructura o contenido lipídico), o bien 2) en problemas extrínsecos a los hematíes (anticuerpos séricos, traumatismos en la circulación o microorganismos infecciosos). El bazo suele intervenir, de manera que reduce la supervivencia de los hematíes al destruir los que son ligeramente anómalos o están cubiertos con anticuerpos calientes. En caso de existir esplenomegalia, puede haber atrapamiento (secuestro) incluso de hematíes normales. Los hematíes muy alterados o los recubiertos de anticuerpos fríos o complemento (C3) se destruyen en la circulación o en el hígado, órgano capaz de eliminar con eficacia las células lesionadas gracias a su elevado flujo sanguíneo.

 

La hemólisis intravascular es infrecuente y cursa con hemoglobinuria cuando la Hb liberada en el plasma supera la capacidad fijadora de Hb de las proteínas fijadoras del plasma (p. ej., haptoglobina). La Hb se reabsorbe en las células de los túbulos renales, donde el Fe se transforma en hemosiderina, una parte de la cual se asimila para reutilizarse y otra parte llega a la orina cuando se desprenden las células a la luz tubular. La identificación de hemosiderinuria en una muestra de orina reciente demuestra la existencia de un proceso hemolítico intravascular.

Las manifestaciones sistémicas son parecidas a las que se observan en otros tipos de anemia. La hemólisis puede ser aguda, crónica o episódica. Las crisis hemolíticas (hemólisis aguda grave) son infrecuentes y pueden acompañarse de fiebre, escalofríos, dorsalgia, dolor abdominal, postración y shock. En los casos graves, aumenta la hemólisis (ictericia, esplenomegalia y, en ciertos tipos de hemólisis, hemoglobinuria y hemosiderinuria) y la eritropoyesis (reticulocitosis e hiperactividad de la médula ósea). En los estados hemolíticos crónicos, la anemia puede empeorar por la aparición de crisis aplásicas (fracaso temporal de la eritropoyesis), que suelen relacionarse con infecciones, a menudo por parvovirus.

En la hemólisis causada por defectos extrínsecos a los hematíes no puede identificarse ni implicarse ninguna anomalía de los hematíes; su destrucción se debe a circunstancias ajenas a los propios hematíes. Las células de donantes se destruyen a la misma velocidad que las células autólogas.

ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE

 La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) se identifica por la presencia de autoanticuerpos que reaccionan con los hematíes. Estos anticuerpos se detectan mediante la prueba de la antiglobulina (Coombs) directa. En ella, se añade suero antiglobulina a hematíes lavados procedentes del paciente; la aglutinación indica la existencia de inmunoglobulinas o componentes del complemento unidos a los hematíes. Por otra parte, la mezcla del plasma del paciente con hematíes normales detecta la presencia de tales anticuerpos (libres) en el plasma (prueba de la antiglobulina [Coombs] indirecta). En general, la intensidad de la prueba de la antiglobulina directa se correlaciona con el número de moléculas de IgG o C3 unidas a los hematíes y, aunque no con una relación exacta, con la tasa de hemólisis. Una prueba de antiglobulina indirecta positiva (p. ej., presencia de anticuerpos libres antihematíes) en ausencia de una prueba directa positiva no indica la existencia de una hemólisis de origen inmunitario, sino que suele definir un aloanticuerpo producido por embarazo, transfusiones anteriores o reactividad cruzada con lectinas. La identificación de anticuerpos calientes tampoco define la hemólisis, ya que 1/10.000 donantes de sangre normales tienen resultados positivos en esta prueba.

 

ANEMIA HEMOLITICA TRAUMATICA

(Anemia hemolítica microangiopática)

 

Cuando los hematíes se exponen a una fricción o a una turbulencia excesiva en la circulación, aparecen fragmentos eritrocitarios de formas extrañas (p. ej., formas en triángulo o casco) en la sangre periférica que permiten efectuar el diagnóstico. Debido a estos fragmentos, el VCM puede ser bajo y la ADE, que refleja la anisocitosis, elevada. El traumatismo puede originarse 1) en el exterior del vaso, como en la hemoglobinuria de la marcha, del karate o de los músicos de bongos; 2) en el interior del corazón, como en la estenosis aórtica calcificada y en prótesis valvulares aórticas defectuosas; 3) en arteriolas, como en la hipertensión grave (sobre todo maligna), en algunos tumores malignos y en la poliarteritis nudosa, o 4) en arteriolas terminales, como en la púrpura trombocitopénica trombótica y en la coagulación intravascular diseminada. En este último caso aparecen deficiencias en los factores de la coagulación. El tratamiento se dirige al proceso subyacente. En ocasiones se sobreañade una anemia ferropénica a la hemólisis como consecuencia de una hemosiderinuria crónica, la cual puede responder al tratamiento con Fe.

ANEMIA HEMOLITICA INFECCIOSA

 Los agentes infecciosos pueden producir anemia hemolítica por la acción directa de toxinas (p. ej., Clostridium perfringens, estreptococos hemolíticos a o b o meningococos) o por la invasión y destrucción de los hematíes por el propio microorganismo (p. ej., Plasmodium y Bartonella sp).

ANEMIA POR DEFECTOS INTRINSECOS DE LOS HEMATIES

ANEMIA POR ALTERACIONES DE MEMBRANA ERITROCITARIA

El análisis del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria revela que la mayoría de las alteraciones estructurales hereditarias o adquiridas se deben a modificaciones en las proteínas de membrana. Los estudios realizados sobre estas proteínas citoesqueléticas (a-espectrina, b-espectrina, proteína 4.1, F-actina, anquirina) han demostrado la existencia de anomalías cuantitativas y funcionales en estas anemias hemolíticas. A menudo se observa un patrón familiar en los casos congénitos. No obstante, se desconoce el mecanismo por el que estas alteraciones de las proteínas estructurales provocan hemólisis.

La esferocitosis hereditaria (ictericia crónica familiar, ictericia hemolítica congénita, ictericia acolúrica crónica, esferocitosis familiar, anemia esferocítica) es una enfermedad crónica que se hereda como rasgo dominante y que se caracteriza por hemólisis de hematíes esferoidales, anemia, ictericia y esplenomegalia. Aunque en general uno o más miembros de la familia presentan ictericia, anemia o esplenomegalia, una o más generaciones pueden estar libres debido a las variaciones en el grado de penetrancia del gen.

 

La eliptocitosis hereditaria (ovalocitosis) es un raro trastorno de herencia autosómica dominante en el que los hematíes son ovalados o elípticos. Generalmente no existe hemólisis o es escasa, con anemia leve o ausente y, a menudo, esplenomegalia. La anomalía eritrocitaria parece deberse a una alteración en las proteínas de la membrana.

En la esferocitosis hereditaria, la superficie de la membrana celular está reducida de forma desproporcionada al contenido intracelular. Diversas anomalías proteicas de la membrana eritrocitaria provocan cambios esferocíticos. La disminución de la superficie de las células impide la flexibilidad necesaria para atravesar la microcirculación esplénica. Como consecuencia, la hemólisis tiene lugar en el bazo.

Los síntomas y signos de la esferocitosis hereditaria suelen ser leves y la anemia puede estar tan bien compensada que no se reconozca hasta que una enfermedad intercurrente suprima la eritropoyesis. En casos graves puede haber ictericia moderada y síntomas de anemia. Pueden presentarse crisis aplásicas debidas a infecciones intercurrentes que, en ocasiones, exacerban la anemia. La esplenomegalia es casi invariable, pero raras veces causa molestias abdominales. Puede existir hepatomegalia y es frecuente la colelitiasis (cálculos pigmentarios), que puede ser el síntoma cardinal de presentación. Ocasionalmente se observan alteraciones esqueléticas congénitas (p. ej., turricefalia y polidactilia).

 

Las características clínicas de la eliptocitosis hereditaria son similares a las que se observan en la esferocitosis hereditaria, pero tienden a ser más leves.

TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA

La estomatocitosis es un trastorno de los hematíes en los que un patrón en forma de boca o hendidura sustituye la zona de palidez central normal. Estas células aparecen en anemias hemolíticas congénitas y adquiridas. Los síntomas se relacionan directamente con el grado de anemia.

 

La rara forma congénita, que se hereda de forma autosómica, es la mejor caracterizada. La membrana eritrocitaria es hiperpermeable a los cationes monovalentes, mientras que el movimiento de los cationes divalentes y de los aniones es normal. Los hematíes circulantes son estomatocíticos (20-30%); la fragilidad eritrocitaria está elevada, al igual que la autohemólisis, que se corrige de forma inconstante con glucosa. La esplenectomía produce, en algunos casos, la mejoría de la anemia.

 

La estomatocitosis adquirida con anemia hemolítica aparece principalmente en los abusos recientes de alcohol. Los estomatocitos de la sangre periférica y la hemólisis acelerada desaparecen a las 2 sem de la retirada del alcohol.

 

Anemia debida a hipofosfatemia. La deformabilidad de los hematíes depende de las concentraciones intracelulares de ATP, Ca y Mg. Como el contenido eritrocitario de ATP se relaciona con la concentración sérica de P, la hipofosfatemia (valores séricos <0,5 mg/dl [<0,16 mmol/l]) provoca una depleción eritrocitaria de ATP; las complejas secuelas metabólicas de la hipofosfatemia también incluyen depleción de 2,3-difosfoglicerato, desviación a la izquierda de la curva de disociación del O₂, disminución de la utilización de glucosa y producción de lactato. Los hematíes resultantes son rígidos, no flexibles y susceptibles de lesionarse en el lecho circulatorio capilar, lo que origina una anemia hemolítica con alteración de la membrana y microsferocitosis.

 

Puede producirse una hipofosfatemia grave en el síndrome de abstinencia alcohólica, la diabetes mellitus, la fase de recuperación (diurética) tras quemaduras graves, la hiperalimentación, la alcalosis respiratoria grave o en pacientes urémicos sometidos a diálisis y tratados con antiácidos. Dado que estos cambios pueden prevenirse o corregirse si se mantiene el ATP celular con suplementos de fosfato, el tratamiento debe consistir en la protección contra la hipofosfatemia cuando se prevea dicha situación y en la administración de fosfato cuando se advierta depleción.

HEMOGLOBINOPATIAS O ANEMIA POR DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA

(Hemoglobinopatías)

 

Alteraciones genéticas de la molécula de Hb que se demuestran por cambios en las características químicas, en la movilidad electroforética o en otras propiedades físicas. La molécula de Hb normal en el adulto (Hb A) consta de dos pares de cadenas polipeptídicas denominadas a y b. La Hb fetal (Hb F, en la que las cadenas g sustituyen a las cadenas b) disminuye gradualmente en los primeros meses de vida hasta que representa menos del 2% de la Hb total del adulto. En ciertos trastornos de la síntesis de Hb y en los estados aplásicos y mieloproliferativos, la Hb F puede estar aumentada. La sangre normal también contiene, como máximo, un 2,5% de Hb A₂ (compuesta de cadenas a y d).

 

Los tipos de cadenas y la estructura química de sus polipéptidos están controlados genéticamente. Pueden aparecer defectos en las moléculas de Hb, con propiedades físicas o químicas anómalas; algunos provocan anemias que son graves en los individuos homocigotos, pero leves en los portadores heterocigotos. Algunas personas pueden ser heterocigotas para dos de estas anomalías y presentar una anemia con caracteríticas de ambos rasgos.

 

Las Hb anómalas, diferenciadas por su movilidad electroforética, se designan alfabéticamente en orden de descubrimiento (p. ej., A, B, C), si bien la primera de ellas, la Hb de las células falciformes, se denominó Hb S. Las Hb estructuralmente diferentes con la misma movilidad electroforética también se denominan según la ciudad donde se descubrieron (p. ej., Hb S Memphis, Hb C Harlem). En Estados Unidos, las hemoglobinopatías importantes se deben a la síntesis defectuosa de Hb S y Hb C y a las talasemias; la inmigración de personas procedentes del sudeste asiático ha conducido al reconocimiento frecuente de la Hb E en la práctica clínica. Por tradición de laboratorio, la Hb electroforética de concentración superior se nombra en primer lugar (p. ej., AS en el rasgo de células falciformes, mientras que en SA [anemia de células falciformes asociada a talasemia b] la concentración de Hb A está reducida por la presencia de la talasemia y la Hb S). 

Son:

- Anemia de celulas falciformes

- Hemoglobinopatia C

- Hemoglobinopatia S-C

- Hemoglobinopatia E

- Talasemia

ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES

 

Anemia hemolítica crónica que se presenta casi exclusivamente en individuos de raza negra, caracterizada por hematíes falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb S.  

Los homocigotos presentan anemia de células falciformes (aproximadamente el 0,3% de los individuos de raza negra de Estados Unidos); los heterocigotos (8-13% de los negros) no son anémicos, pero puede demostrarse el rasgo falciforme (falcemia) in vitro.

 

En la Hb S, la valina se sustituye por ácido glutámico en el sexto aminoácido de la cadena b. Este cambio reduce su carga eléctrica y determina que se mueva con más lentitud que la Hb A hacia el ánodo en el análisis electroforético. La desoxi-Hb S es mucho menos soluble que la desoxi-Hb A; forma un gel semisólido (polimerización) de tactoides con forma de bastoncillo, lo que ocasiona que los hematíes adopten una forma de hoz en las zonas con Po₂ baja. Los hematíes deformados y rígidos se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeñas arteriolas y capilares, lo que conlleva oclusión e infarto. Como los hematíes falciformes son demasiado frágiles para resistir el traumatismo mecánico de la circulación, se produce su hemólisis cuando se introducen en el torrente circulatorio.

En homocigotos, las manifestaciones clínicas se deben tanto a la anemia como a los episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo están alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayoría presenta ictericia leve (nivel de bilirrubina de 2-4 mg/dl [34-68 mmol/l]). La anemia puede exacerbarse en los niños por secuestro agudo de células falciformes en el bazo.

 

Los pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente corto con extremidades largas y un cráneo en torre. La hiperactividad crónica de la médula produce unas alteraciones óseas típicas, detectables en las radiografías: son característicos el ensanchamiento del díploe de los huesos del cráneo y el aspecto en rayos de sol de las trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical, densidades irregulares y neoformación ósea en el interior del canal medular. En niños es frecuente la hepatosplenomegalia, pero como resultado de los infartos repetidos y la consiguiente fibrosis, el bazo suele ser muy pequeño en los adultos debido a esta "autoesplenectomía". Por esta razón, un bazo palpable en estos pacientes sugiere que la Hb es de tipo S-C o S-A. La cardiomegalia es habitual, con un cono pulmonar prominente. Los ruidos cardíacos pueden simular una cardiopatía reumática o congénita. Es frecuente la colelitiasis.

 

Las crisis aplásicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones agudas (especialmente víricas). Los infartos óseos provocan crisis dolorosas, el complejo sintomático más común en los estados de Hb S-S, S-A y S-C. El dolor en huesos largos (p. ej., pretibial) es la queja más frecuente; en los niños es habitual y típico un dolor intenso en manos y pies (p. ej., síndrome de manos y pies). Pueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente la necrosis avascular de la cabeza femoral. También suelen observarse úlceras sobreelevadas crónicas en la región de los tobillos. Los episodios de dolor abdominal intenso con vómitos pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente a dolor de espalda y articular. La hemiplejía, la parálisis de los pares craneales y otras alteraciones neurológicas pueden deberse a oclusión de los principales vasos intracraneales. Las infecciones, en particular las neumocócicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros años de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad.

 

El síndrome torácico agudo es la principal causa de fallecimiento en los pacientes mayores de 5 años. Se observa en todos los grupos de edad, pero su frecuencia disminuye en la edad adulta y se caracteriza por la aparición brusca de fiebre, dolor torácico, leucocitosis e infiltrados en el parénquima pulmonar en la radiografía de tórax. Los infiltrados comienzan en los lóbulos inferiores, son bilaterales en la tercera parte de los casos y pueden asociarse a derrame pleural. Este síndrome remeda una neumonía bacteriana y puede surgir tras dicha infección. Las lesiones se deben a una oclusión microvascular, de manera que puede aparecer una hipoxemia rápida. Es fundamental el apoyo ventilatorio y la consideración de la exanguinotransfusión (para Po₂ <70 mm Hg con oxigenoterapia). En pacientes ancianos pueden verse alteraciones progresivas de las funciones pulmonar y renal. El priapismo, una complicación grave con riesgo de desarrollar impotencia, es más habitual en adultos jóvenes.

 

Los individuos heterocigotos (Hb AS) son normales y no experimentan hemólisis, crisis dolorosas ni complicaciones trombóticas. La incidencia de rabdomiólisis y muerte súbita puede aumentar en pacientes con rasgo AS que practican ejercicio constante y agotador. Es común la hipostenuria. A veces se produce una hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por lo general, procedente del riñón izquierdo), que es autolimitada; el reconocimiento del estado falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral, evitando en consecuencia una nefrectomía innecesaria. La necrosis papilar renal típica también es más frecuente en la anemia de células falciformes.

HEMOGLOBINOPATIA C

 

El grado de anemia es variable, pero puede ser moderadamente grave. El 2-3% de los individuos de raza negra en Estados Unidos presentan el rasgo. Los síntomas en los homocigotos se deben a la anemia. Las artralgias son habituales. Puede haber dolor abdominal, pero no se producen las crisis abdominales de la anemia falciforme. Los pacientes pueden estar moderadamente ictéricos. El bazo suele estar agrandado. Pueden producirse episodios de secuestro esplénico con dolor en el cuadrante superior izquierdo y descensos súbitos del recuento de hematíes; los casos graves pueden requerir esplenectomía.

En los homocigotos, la anemia es normocítica, con un 30-100% de células en diana, esferocitos asociados y, raras veces, hematíes con cristales en su interior, observables en la extensión. Los pacientes con microcitosis que no son ferropénicos padecen una talasemia a concomitante. El número de reticulocitos está ligeramente aumentado y pueden observarse hematíes nucleados. Los hematíes no son falciformes. La electroforesis demuestra que toda la Hb es del tipo C. La bilirrubina sérica está discretamente elevada y el urobilinógeno está aumentado en heces y en orina. No existe tratamiento específico. La anemia raramente es tan grave como para requerir transfusión sanguínea.

Los heterocigotos no suelen tener anemia y el único hallazgo es la presencia de hematíes con diana central.

HEMOGLOBINOPATIA S-C

Dado que el 10% de los individuos de raza negra son portadores del rasgo Hb S, la incidencia de la combinación S-C heterocigota es mucho mayor que la de la hemoglobinopatía C en homocigosis. Muchos casos de anemia en pacientes con falcemia pueden representar ejemplos no detectados de hemoglobinopatía S-C. La anemia de la hemoglobinopatía S-C es similar a la de la hemoglobinopatía C, pero más leve; algunos pacientes tienen incluso niveles normales de Hb. La mayoría de los síntomas corresponden a los de la anemia de células falciformes, pero generalmente son menos frecuentes y menos graves. No obstante, a menudo hay hematuria macroscópica, hemorragias retinianas y necrosis aséptica de la cabeza femoral. Las extensiones de sangre teñidas muestran células en diana y células falciformes extrañas. Todas las células presentan falciformación en preparaciones adecuadas para ello.

D. HEMOGLOBINOPATIA E

 La Hb E (a₂b₂₂^6glu®lis) es la tercera Hb más prevalente en el mundo (después de la A y la S), principalmente en el sudeste asiático (>15%) y en poblaciones negras, pero es rara en los chinos.

En los heterocigotos (Hb AE) no se encuentran alteraciones en la sangre periférica. La electroforesis de la Hb revela aproximadamente un 30% de Hb E (hallada cerca del origen donde se encuentran la A₂, la C y la O_Arab) y un 70% de Hb A. En la electroforesis en gel de agar a pH ácido, la Hb E migra junto con la A, separándola así de la C y la O_Arab. El porcentaje relativo de Hb E disminuye en asociación con talasemia a o en presencia de ferropenia. La hemoglobinopatía E homocigota se asocia a una anemia microcítica leve con células en diana evidentes. Los heterocigotos dobles para la Hb E y la talasemia b presentan una enfermedad hemolítica más grave que la hemoglobinopatía S-talasemia.

TALASEMIA

 (Anemia mediterránea, leptocitosis hereditaria, talasemias mayor y menor)

 

Grupo de anemias microcíticas, crónicas y hereditarias que se caracterizan por la síntesis defectuosa de Hb y por eritropoyesis ineficaz; son especialmente frecuentes en personas de origen mediterráneo, africano y del sudeste asiático.

La talasemia se encuentra entre los trastornos hemolíticos hereditarios más frecuentes. Es el resultado de la síntesis desequilibrada de Hb, debida a una disminución en la producción de, al menos, una cadena polipeptídica globínica (b, a, g, d).

 

La talasemia b se debe a la reducción de la síntesis de cadenas polipeptídicas b. La enfermedad es de herencia autosómica dominante: los heterocigotos son portadores y presentan una anemia microcítica asintomática de intesidad leve a moderada (talasemia menor); los síntomas típicos aparecen en homocigotos (talasemia mayor). La talasemia a, resultante de la disminución de la producción de cadenas a, tiene un patrón hereditario más complejo, ya que el control genético de la síntesis de las cadenas a afecta a dos pares de genes estructurales. Los heterocigotos para un defecto genético único (talasemia a₂ [silente]) generalmente no presentan trastornos clínicos. Los heterocigotos para un defecto genético doble o los homocigotos para un defecto genético único (talasemia a₁ [rasgo]) tienden a manifestar un cuadro clínico similar al de los heterocigotos para la talasemia b. La herencia, tanto de un defecto genético único como de un defecto genético doble, tiene como resultado una alteración más grave de la síntesis de cadenas a. El déficit de cadenas a determina la formación de tetrámeros con un exceso de cadenas b (Hb H) o, en la infancia, de cadenas g (Hb de Bart). El estado homocigoto para el defecto genético doble es mortal, ya que la Hb que carece de cadenas a no transporta O₂. En la raza negra, la frecuencia genética de talasemia a se aproxima al 25%, observándose la expresión fenotípica (clínica) en el 10% de los casos.

Las características clínicas de todas las talasemias son similares, pero su gravedad es variable. La talasemia b minor es clínicamente asintomática. La talasemia b mayor (anemia de Cooley) debuta con síntomas de anemia grave, con un espacio medular notablemente expandido y con sobrecarga transfusional y absortiva de Fe. Los pacientes tienen ictericia, úlceras en las piernas y colelitiasis como en la anemia de células falciformes. Es frecuente la esplenomegalia y el bazo puede ser de gran tamaño. Si existe secuestro esplénico, se acorta el tiempo de supervivencia de los hematíes normales transfundidos. La hiperactividad de la médula ósea provoca engrosamiento de los huesos craneales y de las eminencias malares. La afectación de los huesos largos es responsable de las frecuentes fracturas patológicas. El crecimiento está alterado y la pubertad puede retrasarse significativamente o no producirse. Los depósitos de Fe en el músculo cardíaco pueden originar disfunción e insuficiencia cardíaca. Otra característica es la siderosis hepática, que conduce a deterioro funcional y cirrosis. La talasemia a₁ (rasgo) tiene una presentación similar a la de la talasemia b minor. Los pacientes con hemoglobinopatía H suelen tener anemia hemolítica sintomática y esplenomegalia.