FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNITARIO: SIDA

Material de Apoyo de la Clase de la Materia Fisiopatologia desarrollada el Jueves 10 de mayo de 2012. Uninorte. Asuncion. Permitida su reproduccion con fines de estudio y guia.

 

1. GENERALIDADES

Infección causada por uno de dos retrovirus relacionados (VIH-1 y VIH-2), que origina una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde estado de portador asintomático hasta procesos debilitantes y fatales, relacionados con defectos de la inmunidad mediada por células.

 

Algunos retrovirus son oncogénicos y otros tienen efectos patológicos que alteran la función o producen la muerte de las células. Entre los retrovirus capaces de infectar a las personas, los virus linfotrópicos para las células T humanas (HTLV) tipos I y II guardan relación con neoplasias linfoides y enfermedades neurológicas y, menos frecuentemente con inmunosupresión grave, mientras que el VIH causa inmunosupresión pero no parece provocar neoplasias directamente.

 

El HTLV-I y el HTLV-II son retrovirus tipo C linfotrópicos y oncogénicos, que causan leucemia de células T/linfomas en <5% de las personas infectadas. La expansión de linfocitos T CD4⁺ (colaboradores) en los tejidos y la circulación conduce a leucemia, linfadenopatía difusa, hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas. Muchos pacientes parecen ser inmunodeprimidos y algunos están expuestos a las mismas infecciones oportunistas que los infectados por el VIH. El HTLV-I es también neurotrópico y causa una mielopatía progresiva (paraparesia espástica tropical o mielopatía asociada con HTLV [MAH]) en <1% de los portadores. Se han descrito unos pocos casos de mielopatía en portadores de HTLV-II. Desde el punto de vista clínico, la MAH es una paraparesia espástica progresiva con debilidad, rigidez, entumecimiento y disestesias de las piernas, y polaquiuria e incontinencia urinaria, que aparece durante la primera década después del contagio.

 

El HTLV-I se transmite por contacto sexual y a través de la sangre, pero la mayoría de las infecciones parecen ser transmitidas verticalmente de la madre al hijo por la alimentación al pecho. Los patrones de enfermedad y la seroprevalencia del HTLV-I sugieren una distribución amplia, pero no homogénea. Por ejemplo, existen niveles altos de HTLV-I en el sur del Japón y en el Caribe, así como entre los usuarios de drogas i.v. y las prostitutas de algunas ciudades de Estados Unidos.

 

El retrovirus humano que ha tenido mayor impacto social y médico es el VIH-1, identificado en 1984 como causa de una epidemia extensa de inmunosupresión grave, conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

 

El SIDA es un trastorno de la inmunidad mediada por células, caracterizado por infecciones oportunistas, neoplasias malignas, disfunción neurológica y una variedad de otros síndromes. El SIDA es la manifestación más grave de una gama de trastornos relacionados con el VIH (v. Síntomas y signos, más adelante). El riesgo de que un individuo infectado por el VIH y no tratado desarrolle SIDA, se estima en el 1-2%/año durante los primeros años después del contagio, y alrededor del 5%/año más adelante. El riesgo acumulativo oscila alrededor del 50% durante la primera década. Casi todas las personas VIH-positivas no tratadas acaban por desarrollar SIDA. Es posible que todavía no conozcamos algunas secuelas a largo plazo de la infección por VIH (p. ej., otras neoplasias malignas y enfermedades neurológicas crónicas).

 

El SIDA se definió originalmente por el desarrollo de infecciones oportunistas graves y/o ciertas neoplasias secundarias, como el sarcoma de Kaposi y el linfoma no Hodgkin, que se saben relacionadas con defectos de la inmunidad celular. La definición propuesta por los Centers for Disease Control and Prevention en 1993 clasifica a los pacientes adolescentes y adultos como asintomáticos (A), sintomáticos con procesos atribuibles al VIH (B) y con SIDA verdadero (C). Los pacientes VIH-positivos se clasifican también por el recuento de linfocitos CD4⁺: >500 células/ml (1), 200 a 499 células/ml (2) y <200 células/ml (3). Muchos individuos no se dan cuenta de que están infectados por el VIH hasta que se les diagnostica una infección oportunista grave o una neoplasia, sin haber experimentado síntomas crónicos previos.

2. TRANSMISION

 

La transmisión del VIH requiere contacto con líquidos corporales que contengan células infectadas o plasma. El VIH puede estar presente en cualquier líquido o exudado que contenga plasma o linfocitos, de modo específico sangre, semen, secreciones vaginales, leche, saliva o exudados de heridas. Aunque en teoría posible, la transmisión por la saliva o núcleos guticulares producidos por la tos o el estornudo, es extremadamente rara o inexistente. El virus no se transmite por contacto casual, ni incluso por el contacto íntimo no sexual en el trabajo, el colegio o el hogar. El medio de transmisión más común es la transferencia directa de líquidos corporales al compartir agujas contaminadas o durante las relaciones sexuales.
 

Las prácticas sexuales que no conllevan exposición a líquidos corporales son seguras. Otras prácticas, como fellatio y cunnilingus, parecen ser relativa pero no totalmente seguras. El mayor riesgo corresponde al coito, en especial al anal receptivo. Las prácticas sexuales que producen traumatismo de las mucosas antes o durante el coito aumentan el riesgo. El empleo de preservativos de látex, pero no de membrana natural, o barreras vaginales, disminuye el riesgo, pero no lo elimina. Los lubricantes grasos disminuyen la protección proporcionada por los preservativos de látex, debido a un efecto disolvente.
 

Las células infectadas o los viriones libres pueden establecer contacto con células diana de un nuevo huésped mediante transfusión de sangre, inyección accidental o exposición de las mucosas. El papel de la inflamación de las mucosas es ilustrado por el efecto de otras enfermedades de transmisión sexual (ETS) sobre la susceptibilidad a la infección por VIH. La transmisión del VIH está claramente aumentada si existe chancro blando, y puede ser más probable en presencia de herpes, sífilis, tricomoniasis y quizá otras ETS.
 

La transmisión del VIH mediante punción con aguja, estimada en alrededor de 1/300 incidentes, es mucho menos frecuente que la de la hepatitis B, probablemente debido al número relativamente bajo de viriones VIH en la sangre de la mayoría de los pacientes infectados. El riesgo de transmisión del VIH parece aumentar en presencia de heridas profundas o inyección de sangre, por ejemplo cuando una aguja hueca con sangre penetra en la piel.
 

El riesgo de transmisión del VIH por personal médico infectado que aplique buenas técnicas, a pacientes no infectados, es muy pequeño, aunque no se ha definido con exactitud. Se ha documentado la transmisión desde un mismo dentista a por lo menos seis de sus pacientes. Sin embargo, amplias investigaciones de pacientes atendidos por médicos y cirujanos VIH-positivos no han descubierto otros casos. No se conoce el mecanismo de transmisión del VIH desde ese dentista a sus pacientes, y tal incidente se sigue considerando un episodio al parecer único, aunque preocupante. No se han definido con claridad las intervenciones o situaciones de las que deben ser excluidos los profesionales sanitarios VIH-positivos. La transmisión del VIH durante la atención médica es un problema potencial si no se hacen las pruebas necesarias en la sangre transfundida o si no se procede a una esterilización correcta de los instrumentos médicos.
 

El empleo del análisis de enzimoinmunoanálisis (ELISA) (v. más adelante) para detección selectiva de los donantes de sangre ha reducido mucho el riesgo de contagio por VIH mediante transfusión. Sin embargo, en las primeras fases de la infección por VIH, cuando todavía no se ha montado una respuesta de anticuerpos, pueden ser transitoriamente negativos los resultados del ELISA y del Westernblot, mientras que resulta positiva la determinación en plasma de antígeno p24 del VIH. Estos casos pueden explicar el riesgo muy bajo, pero persistente, de infección por VIH relacionada con transfusiones (estimado entre 1/10.000 y 1/100.000 unidades de sangre transfundidas). La detección selectiva, en la actualidad obligatoria, de anticuerpos y antígeno p24 puede disminuir aún más el riesgo.

3. PATOGENIA

Dos retrovirus íntimamente relacionados, el VIH-1 y el VIH-2, han sido identificados como causantes del SIDA en distintas regiones geográficas. El VIH-1 es responsable de la mayoría de los casos de SIDA en el hemisferio occidental, Europa, Asia y África Central, del Sur y Oriental; el VIH-2 es el principal agente del SIDA en África Occidental y parece ser menos virulento que el VIH-1. En ciertas áreas de África Occidental son prevalentes ambos microorganismos.
 

Todos los retrovirus contienen una enzima llamada transcriptasa inversa que convierte el ARN vírico en una copia de ADN provírico. Este ADN se integra en el ADN de la célula huésped. Los provirus integrados son duplicados por los genes celulares normales cada vez que se divide la célula. Así pues, toda la progenie de la célula infectada originalmente contendrá ADN del retrovirus. El ADN provírico es transcrito a ARN y traducido en proteínas para producir cientos de copias del virus infeccioso. Otra enzima, la proteasa VIH, es crítica para la fase final del ciclo del VIH. Esta enzima convierte el VIH inmaduro, no infeccioso, en la forma infecciosa, mediante división de proteínas cruciales, que se redistribuyen dentro del virus después de salir éste por gemación de una célula humana infectada.
 

El VIH infecta un subconjunto importante de linfocitos T, definidos desde el punto de vista fenotípico por la glucoproteína transmembrana T4 o CD4, y desde el punto de vista funcional por actuar como células colaboradoras/inductoras. El VIH infecta también células no linfoides, como macrófagos, células microgliales y diversas células endoteliales y epiteliales. Las células dendríticas de los ganglios linfáticos pueden unir el VIH a su superficie celular, pero no son invadidas. Como resultado de la infección por VIH, se alteran el número y las funciones de las células T, las células B, las células asesinas naturales y los monocitos-macrófagos. A pesar de las anomalías de células distintas de los linfocitos CD4⁺, gran parte de la disfunción inmunológica del SIDA se debe a pérdida de la función colaboradora de esos linfocitos, que es crítica para la inmunidad celular.
 

Los mejores predictores del comienzo de las infecciones oportunistas graves que definen el SIDA son el número total de linfocitos CD4⁺ circulantes (recuento CD4) y el nivel de ARN del VIH en plasma (carga vírica). El recuento CD4 es el producto de la cifra de leucocitos, el porcentaje de linfocitos respecto a los leucocitos totales, y el porcentaje de linfocitos que poseen el marcador CD4. Los recuentos normales son de 750 ± 250 células/ml, pero los niveles suelen estar disminuidos en alrededor del 40-50% en la infección precoz por VIH. La vulnerabilidad a las infecciones oportunistas aumenta en forma marcada cuando los niveles de linfocitos CD4 caen a <200/ml. Otra evidencia de disminución de la inmunidad mediada por células es la pérdida de hipersensibilidad tardía frente a los antígenos inyectados por vía intradérmica, por ejemplo la prueba cutánea con PPD para la tuberculosis. La carga vírica (número de copias de ARN del VIH-1 en 1 ml de plasma) proporciona un predictor útil del futuro curso clínico y mide las respuestas al tratamiento antirretrovírico. Los niveles de ARN del VIH-1 aumentan con la inmunosupresión progresiva, pero los niveles altos predicen también la rapidez futura del descenso de los recuentos CD4, incluso en pacientes sin síntomas ni indicios de inmunosupresión grave (>500 células CD4/ml). El riesgo de progresión al SIDA o de muerte parece aumentar alrededor del 50% por cada elevación de tres veces del nivel plasmático de ARN vírico.
 

Los linfocitos CD8⁺ supresores/citotóxicos parecen ser funcionalmente normales y aumentar de número en la infección por VIH, lo que puede agravar la inmunosupresión y reducir la relación CD4:CD8 (normalmente "2:1) hasta <1. Puesto que otras infecciones víricas (p. ej., CMV, virus de Epstein-Barr, influenza, hepatitis) pueden provocar reducciones transitorias de la relación CD4:CD8, tal disminución no es específica.
 

Los conceptos sobre la forma en la que el VIH altera el sistema inmune han cambiado radicalmente con el descubrimiento de tasas altas tanto de producción como de eliminación de VIH, a juzgar por la reducción del ARN del VIH durante el tratamiento con potentes fármacos antirretrovíricos. Se estima que el tiempo medio de renovación del ARN del VIH en plasma (tiempo requerido para sustituir la mitad de los viriones VIH) es inferior a un día, lo que corresponde en caso de infección entre moderada e intensa a una renovación alrededor de 10⁸ a 10⁹ viriones/d. Esta rápida replicación vírica da muchas oportunidades para la mutación y, por tanto, para la emergencia rápida de mutantes víricos resistentes a los fármacos antirretrovíricos. En lo que respecta a las células CD4 infectadas, la semivida es más lenta (alrededor de 2 d). Parece que las células CD4 recién infectadas aportan >99% del ARN plasmático; esas células mueren al cabo de aproximadamente 2 d de replicación vírica. Así pues, incluso los pacientes asintomáticos están destruyendo constantemente sus células CD4, a una velocidad determinada por el nivel plasmático de ARN. Durante el tratamiento farmacológico eficaz, los niveles de ARN del VIH en plasma disminuyen en cuestión de días y alcanzan mesetas más bajas o se hacen indetectables al cabo de pocas semanas o meses. Estos conocimientos y la gama de nuevos fármacos antirretrovíricos potentes han cambiado de modo radical la estrategia para el tratamiento contra los retrovirus (v. más adelante).
 

La relación entre ARN en plasma y en ganglios linfáticos y encéfalo está siendo objeto de intensa investigación, debido a que no se conoce con exactitud el efecto del tratamiento sobre esos reservorios de VIH en el cuerpo. Incluso cuando el tratamiento combinado reduce el ARN del VIH en plasma hasta niveles indetectables, el virus sigue siendo detectable en los ganglios linfáticos durante varios años. Los niveles de ARN del VIH en el LCR de los pacientes bajo tratamiento eficaz con fármacos como los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (p. ej., zidovudina o estavudina) son habitualmente no medibles y pueden reflejar los niveles en el encéfalo, pero esto no se ha demostrado todavía. La actuación sobre el VIH en esos reservorios pudiera representar un paso crucial para eliminar la infección por VIH en algunos pacientes.
 

La pérdida de linfocitos CD4⁺ se produce, en tres fases, a velocidad variable en los distintos pacientes. En los primeros meses de infección disminuye con rapidez el número de células CD4⁺ circulantes. Un período largo de descenso más lento puede dar paso a otra caída más rápida durante el primero o los dos primeros años antes del desarrollo del SIDA. La variación de la rapidez del descenso del recuento de linfocitos a lo largo del tiempo y en los distintos pacientes, parece guardar relación con los niveles de ARN del VIH en plasma. Sin embargo, no se conocen bien los mecanismos subyacentes a la destrucción celular.

También se afecta la inmunidad celular. La hiperplasia de linfocitos B (productores de anticuerpos) en los ganglios linfáticos causa linfadenopatía y mayor secreción de anticuerpos, lo que conduce a hiperglobulinemia. Persiste la producción de anticuerpos contra antígenos encontrados previamente; pero, la respuesta a nuevos antígenos es defectuosa y a veces ausente. Así pues, los niveles de anticuerpos totales (en especial IgG e IgA) pueden estar elevados y los títulos de anticuerpos contra agentes específicos (p. ej., citomegalovirus) pueden ser inusualmente altos, pero la respuesta frente a las vacunaciones disminuye cada vez más, conforme decrecen los recuentos CD4.
 

Las anomalías inmunológicas medibles en el SIDA incluyen anergia (demostrada por falta de respuesta de hipersensibilidad tardía a la inyección intradérmica de antígenos comunes, como tétanos, parotiditis, Candida albicans), respuesta proliferativa pobre de las células T frente a mitógenos y antígenos, hipergammaglobulinemia policlonal, niveles plasmáticos elevados de inmunocomplejos, respuestas de anticuerpos disminuidas a antígenos nuevos y antiguos, función disminuida de las células asesinas naturales y niveles aumentados de marcadores de activación inmune, como a₁-timosina, interferón acidolábil, neopterina y b₂-microglobulina.
 

Infecciones oportunistas. Los patrones de infecciones oportunistas específicas varían geográficamente, entre los grupos de riesgo y como resultado de las actuaciones médicas. En Estados Unidos y Europa, >90% de los pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi son varones homosexuales o bisexuales, probablemente debido a que sufren coinfección por herpesvirus humano 8, un factor vírico recién identificado (con el VIH) para el sarcoma de Kaposi. La toxoplasmosis y la tuberculosis son más comunes en áreas tropicales, donde la prevalencia de infecciones latentes por Toxoplasma gondii y Mycobacterium tuberculosis es alta entre la población general. Incluso en países desarrollados, donde los niveles de fondo de tuberculosis son bajos, el VIH ha causado aumento de la incidencia y presentación atípica de la tuberculosis. El uso generalizado de profilaxis extensa contra agentes como Pneumocystis carinii y Mycobacterium avium ha reducido el riesgo de esas infecciones en los países avanzados.

4. CUADRO CLINICO

El VIH causa una amplia gama de problemas clínicos, que pueden imitar a otras enfermedades. Inmediatamente después de la infección y durante un período prolongado (más de varios meses en un pequeño número de personas), existe un estado portador con anticuerpos negativos. En esa época, el virus se reproduce con rapidez hasta que el sistema inmune comienza a reaccionar y/o se agotan las dianas. El ARN o el antígeno p24 del VIH (cápside) son detectables en plasma, incluso cuando todavía no se detectan anticuerpos contra el VIH. Entre 1 y 4 sem después de la infección, algunos pacientes desarrollan un síndrome retrovírico agudo o infección primaria por VIH, con fiebre, malestar general, exantema, artralgias y linfadenopatía generalizada, que suele durar de 3 a 14 d, seguido entre algunos días y 3 meses después por seroconversión con aparición de anticuerpos contra el VIH. El síndrome retrovírico agudo se diagnostica erróneamente con frecuencia como una enfermedad respiratoria alta febril ("gripe") o como mononucleosis. Esas manifestaciones agudas desaparecen más adelante (aunque las adenopatías suelen persistir) y los pacientes se convierten en portadores asintomáticos del VIH con anticuerpos positivos. Algunas de estas personas desarrollan síntomas y signos leves remitentes que no cumplen la definición de SIDA (p. ej., muguet, zóster, diarrea, astenia, fiebre). La leucopenia es común y pueden existir también anemia y trombocitopenia por mecanismo inmune.
 

Síntomas neurológicos. Los síntomas neurológicos son habituales y pueden constituir la primera manifestación de SIDA. Tales síntomas se pueden deber a efectos directos del VIH, infecciones oportunistas, neoplasias o complicación vasculares. Comprenden meningitis aséptica aguda, varios tipos de neuropatía periférica, encefalopatía con convulsiones, defectos focales motores, sensoriales o de la marcha, y disfunción cognitiva que progresa a la demencia.
 

La neuropatía periférica puede producir disestesias dolorosas, pérdida sensorial distal moderada (con distribución en calcetín-guante), reflejos aquíleos deprimidos, paresia distal y atrofia, y puede ser de intensidad variable. El síndrome de Guillain-Barré o la polirradiculopatía por citomegalovirus (CMV) se pueden presentar con parálisis ascendente.
 

La miopatía similar a la polimiositis puede complicar el SIDA o el tratamiento por zidovudina.

La meningitis aséptica puede originar cefalea, fiebre y fotofobia, y a veces se asocia con pleocitosis mononuclear en LCR. La meningitis aséptica transitoria puede acompañar a la infección primaria por VIH.

La encefalitis subaguda puede estar causada por VIH, CMV o ambos. La neuropatología en la autopsia puede revelar acúmulos nodulares de células microgliales sin otros infiltrados inflamatorios en la sustancia gris. Las inclusiones intranucleares e intracitoplásmicas de CMV se asocian con nódulos en la encefalitis por CMV. Se encuentran focos pequeños y mal definidos de desmielinación perivenular en la sustancia blanca. Los hallazgos típicos comprenden cefalea, confusión, pérdida de memoria, retraso psicomotor, mioclonia, convulsiones y demencia grave con progresión al coma, que duran semanas o meses antes de la muerte. Puede existir atrofia cortical en la TC, pleocitosis y aumento de proteínas en LCR y anomalías difusas en el EEG, pero son datos inespecíficos. La demostración de ADN de CMV en LCR mediante reacción en cadena de la polimerasa, puede ser diagnóstica de encefalitis, ventriculitis o mielitis/polirradiculopatía por CMV.
 

Muchos pacientes con SIDA presentan anomalías cognitivas y motoras menos espectaculares, que con frecuencia no se reconocen por ser menos evidentes y causar menos incapacidad social. Las áreas del funcionamiento cognitivo afectadas con más frecuencia incluyen atención, rapidez de procesamiento de la información y aprendizaje. Estas anomalías cognitivas no son explicables por los trastornos del humor o el abuso de drogas o alcohol. Se asocian con atrofia encefálica en la RM, activación inmune (niveles elevados de b₂-microglobulinemia), niveles medibles de ARN del VIH (>200 copias/ml) en LCR y otras anomalías neurológicas. Los trastornos cognitivos y motores leves no siempre progresan con rapidez a la demencia, pero muchos pacientes exhiben un deterioro progresivo lento. Se ha documentado respuesta al tratamiento para la encefalopatía por CMV o VIH, pero no es predecible.
 

Infecciones oportunistas del SNC. La encefalitis toxoplásmica produce cefalea, letargia, confusión, convulsiones y signos focales que evolucionan a lo largo de días o semanas. Los datos de la TC o la RM comprenden lesiones con intensificación anular, sobre todo en los ganglios basales. Las pruebas serológicas para anticuerpos IgG contra los toxoplasmas, indicadores de infección latente crónica previa, son casi siempre positivas, pero no demuestran necesariamente que la lesión se deba a microorganismos del género Toxoplasma. La negatividad de las pruebas serológicas reduce mucho la probabilidad de que una lesión esté causada por Toxoplasma gondii. El LCR muestra pleocitosis leve o moderada y aumento de proteínas. La biopsia encefálica puede ser diagnóstica; sin embargo, muchas veces se intenta un tratamiento de prueba con pirimetamina y sulfadiacina (o clindamicina si el paciente es alérgico a la sulfadiacina), con observación estricta de la respuesta a los 7-10 d en pacientes seropositivos. Con tratamiento, el pronóstico es bueno y las recidivas se pueden prevenir mediante profilaxis indefinida con trimetoprima/sulfametoxazol o clindamicina/pirimetamina.
 

En el SIDA se pueden producir también meningitis criptocócica, histoplásmica y tuberculosa (por Mycobacterium tuberculosis), con fiebre y cefalea, para las que se dispone de tratamiento. La leucoencefalopatía multifocal progresiva y la encefalitis por papovavirus no han respondido al tratamiento y suelen tener carácter progresivo, hasta conducir a la muerte en pocos meses.
 

Neoplasias encefálicas. El linfoma primario de células B (no Hodgkin) del encéfalo produce signos focales dependientes de su localización anatómica. La TC suele mostrar una masa que a veces se intensifica con el contraste y que no se puede distinguir con seguridad de la encefalitis focal por Toxoplasma, Mycobacterium, Cryptococcus u otros microorganismos oportunistas. La RM puede proporcionar mejor discriminación en estos casos, aunque el diagnóstico definitivo requiere biopsia encefálica. Los linfomas sistémicos de pacientes con SIDA pueden afectar al SNC, pero el sarcoma de Kaposi rara vez lo hace.
 

Síntomas hematológicos. Algunos pacientes presentan anemia o trombocitopenia de mecanismo inmunitario. La trombocitopenia relacionada con el VIH suele responder a los mismos tratamientos (corticosteroides, esplenectomía, inmunoglobulina i.v.) que la púrpura trombopénica idiopática y rara vez provoca hemorragias).
 

Síntomas gastrointestinales. El dolor abdominal, las náuseas y los vómitos o la diarrea contribuyen al adelgazamiento, tan común en los pacientes con SIDA avanzado. Diversas infecciones oportunistas y varios tumores pueden afectar al tracto gastrointestinal. Las posibles localizaciones son la orofaringe (Candida, sarcoma de Kaposi, linfoma, herpes simple, estomatitis aftosa), el esófago (herpes simple, CMV, Candida), el estómago (sarcoma de Kaposi y linfoma), el intestino (Salmonella, Clostridium difficile, CMV, virus del herpes simple) y el tracto biliar (Cryptosporidium y CMV). Además, la pancreatitis por fármacos (p. ej., didanosina) o la hepatitis (p. ej., fluconazol) pueden complicar el tratamiento. La diarrea sin causa aparente puede persistir durante largos períodos o recidivar intermitentemente, incluso en pacientes sin inmunosupresión intensa ni otros síntomas.
 

Síntomas dermatológicos. Las manifestaciones cutáneas pueden complicar cada fase de la infección por VIH, desde el exantema y las úlceras genitales de la infección primaria, hasta el sarcoma de Kaposi generalizado en el SIDA. El zóster, frecuente a todo lo largo de la infección, es a menudo la primera manifestación. Las lesiones hematógenas de la criptococosis o la angiomatosis bacilar pueden constituir indicios importantes para el diagnóstico de estas infecciones oportunistas.
 

Síntomas orales. La candidiasis oral (muguet) es una de las manifestaciones más tempranas y comunes de la infección por VIH; suele ser indolora, quizá no sea apreciada por el paciente y puede proporcionar una pista útil en individuos no diagnosticados. La leucoplasia pilosa oral, diagnosticada por el hallazgo de placas agrandadas, blancas, filiformes y asintomáticas en los lados de la lengua, está causada probablemente por el virus de Epstein-Barr y se puede tratar con aciclovir. Las úlceras por herpes simple o de etiología desconocida (aftas) pueden ser grandes, dolorosas y persistentes, e interferir con la nutrición. La enfermedad periodontal puede llegar a ser grave, con hemorragia y tumefacción de las encías y pérdida de dientes. Tanto el sarcoma de Kaposi como los linfomas pueden asentar en la orofaringe, de modo habitual como masas indoloras.
 

Síntomas pulmonares. La infección pulmonar relacionada con el VIH más importante con mucho es la tuberculosis, que muchas veces representa la primera manifestación de la infección por VIH en lugares con endemia tuberculosa intensa. Las presentaciones atípicas (cavitación infrecuente, infiltrados de los lóbulos inferiores, enfermedad miliar y adenopatías), la anergia a las pruebas cutáneas con tuberculina y la confusión con otras infecciones oportunistas, o su coexistencia, pueden dificultar el diagnóstico. El pulmón constituye también una localización común de infecciones oportunistas causadas por hongos como Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans, Histoplasma neoformans, Coccidioides immitis y especies de Aspergillus. Las neumonías bacterianas producidas por neumococos, Haemophilus, Pseudomonas y Rhodococcus son particularmente frecuentes en los usuarios de drogas i.v. El sarcoma de Kaposi y los linfomas de células B pueden afectar a los ganglios mediastínicos y al pulmón.
 

Síntomas en las mujeres. La presentación y el curso de la infección por VIH en las mujeres recuerdan en general a los hallados en hombres, a excepción de la candidiasis vaginal refractaria crónica y el riesgo aumentado de neoplasia intraepitelial cervical. Algunas ETS, como la enfermedad inflamatoria pelviana, pueden ser atípicas, más agresivas y más resistentes al tratamiento en las mujeres infectadas por el VIH. Se recomiendan las pruebas para VIH en mujeres con ETS o candidiasis vaginal recurrentes, agresivas o inusualmente resistentes.
 

Las complicaciones cardiovasculares comprenden endocarditis marasmática (trombótica) o bacteriana (sobre todo en adictos a las drogas i.v.) y miocardiopatía con insuficiencia cardíaca congestiva.
 

La insuficiencia renal o el síndrome nefrótico complican rara vez el SIDA, pero pueden constituir una causa de invalidez grave.

FACEBOOK ES COMO EL SEXO

Publicar un comentario en las redes sociales como Facebook activa la misma región del cerebro que el sexo o una buena comida, según afirma un estudio publicado en la revista "Proceedings" de la Academia estadounidense de las ciencias (PNAS).

Cuando una persona da valor a algo personal, como un comentario sobre un tema, genera un efecto psíquico comparable al sexo y la comida, señalan los investigadores del equipo de Diana Tamir, del Departamento de Psicología de la Universidad de Harvard.

Este efecto se relaciona con la necesidad de hablar de uno mismo, explican los expertos. Abrirse a los demás genera una sensación de recompensa y gratificación personal, señala el estudio, que no obstante no ha podido definir a cuánto asciende el nivel de satisfacción.

Lo que si han podido medir es que los humanos dedican del 30 al 40 por ciento de sus conversaciones a hablar de sí mismos -contar sus propias experiencias y opiniones- y casi el 80 por ciento en las redes sociales, por la sencilla razón de que es "intrínsecamente gratificante", según el estudio.

"Lo que queríamos saber es por qué, de manera constante, las personas divulgan información acerca de sí mismas en las conversaciones, por Internet, con conocidos o desconocidos, con quien quiera que les escuche", dijo Tamir.

El equipo de Tamir y Jason Mitchel puso a prueba las teorías recientes de que los individuos asignan un elevado valor subjetivo a las oportunidades de comunicar sus pensamientos y sentimientos a otras personas, y de que el hacerlo se activan mecanismos neurales y cognitivos asociados con la gratificación.
Los investigadores consideraron cinco estudios, realizados con grupos de 20 y hasta 200 personas.
Aunque otros primates, en general, no intentan comunicar a sus pares lo que saben -como por ejemplo señalando cosas interesantes o comportamientos para que otros los imiten- ya desde los nueve meses de edad los humanos tratan de atraer la atención ajena a aspectos del ambiente que encuentra interesantes, señaló el artículo.

"Y los adultos en todas las sociedades hacen, de manera coherente, intentos de impartir su conocimiento a otros", agregó Tamir, quien explicó que para su estudio se combinaron imágenes funcionales por resonancia magnética (fMRI) y métodos cognitivos.

Otras investigaciones anteriores han identificado las áreas del cerebro involucradas en la gratificación, y el equipo de Tamir empleó los fMRI al tiempo que los individuos hablaban sobre sus creencias y opiniones o especulaban acerca de las opiniones y creencias de otra persona.

"El hablar sobre sí mismo apareció firmemente asociado con una activación incrementada de las regiones del cerebro que forman el sistema mesolímbico de dopamina, incluido el nucleus accumbes y el área tegmental ventral", indica el artículo.

También estos investigadores recurrieron a una versión modificada de experimentos con tareas remuneradas que miden hasta qué punto los sujetos están dispuestos a pagar por algo que les gratifica.

En los experimentos originales hechos con animales se ha encontrado, por ejemplo, que los monos eligen entre diferentes cantidades de una gratificación primaria (jugos) y la oportunidad de ver a un macho dominante.

Otros experimentos del mismo tipo hechos con humanos cuantificaron la recompensa asociada con la belleza y el atractivo sexual, midiendo la cantidad de dinero a la que estudiantes universitarios estaban dispuestos a perder a cambio de ver, brevemente, imágenes de miembros atractivos del sexo opuesto.
"La oportunidad de compartir la información sobre sí misma activa las áreas previamente identificadas con la gratificación", resumió Tamir. "El hablar de una misma te hace sentir bien. Nos gusta pensar acerca de nosotras mismas, nos gusta compartir información sobre nosotras mismas".

"Y también sabemos que el no compartir la información, especialmente la emocional, puede tener efectos negativos para la salud", concluyó.

Fuente. EFE y DPA

FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNITARIO: INMUNODEFICIENCIAS. TRANSPLANTES.

Material de Apoyo de la Clase de la Materia Fisiopatologia desarrollada el Jueves 10 de mayo de 2012. Uninorte. Asuncion. Permitida su reproduccion con fines de estudio y guia.

 

1. GENERALIDADES

Grupo de trastornos diversos provocados por uno o más defectos del sistema inmunitario y caracterizados clínicamente por una mayor susceptibilidad a las infecciones con la consiguiente enfermedad grave, aguda, recurrente o crónica.

 

Una inmunodeficiencia debe considerarse en cualquier sujeto con infecciones inusualmente frecuentes, graves y resistentes; sin un intervalo asintomático; causadas por un microorganismo inusual, o con complicaciones inesperadas o graves. Debido a que las inmunodeficiencias son relativamente infrecuentes, deben también considerarse otros trastornos que provocan infecciones recurrentes. Si estos trastornos pueden excluirse, debe sospecharse un defecto en la defensa del huésped.

2. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

Las inmunodeficiencias pueden ser primarias o secundarias. La inmunodeficiencia primaria se clasifica en cuatro grupos principales dependiendo de qué componente del sistema inmunitario sea deficiente: las células B, las células T, las células fagocíticas o el complemento. 

 

Los defectos de células T comprenden varios trastornos con defectos asociados de la célula B (anticuerpos), lo que es comprensible debido a que las células T y B se originan de una célula primordial primitiva común y a que las células T influyen en la función de las células B. Las enfermedades fagocíticas comprenden trastornos en los que el defecto primario afecta al movimiento celular (quimiotaxis) y trastornos en los que el defecto primario está en la actividad microbicida.

En las inmunodeficiencias primarias predominan los defectos de célula B o de los anticuerpos; puede aparecer un déficit selectivo de IgA (habitualmente asintomático) en 1/4000 personas. Excluyendo el déficit de IgA asintomático, los defectos de célula B son responsables del 50% de las inmunodeficiencias primarias; los déficit de célula T de alrededor del 30%; los déficit fagocíticos del 18%, y los déficit del complemento del 2%. La incidencia global de inmunodeficiencia primaria sintomática se calcula en 1/10.000; en Estados Unidos se producen alrededor de 400 casos nuevos cada año. Dado que muchas inmunodeficiencias primarias son hereditarias o congénitas, aparecen inicialmente en lactantes y niños; alrededor del 80% de los afectados tienen menos de 20 años y, debido a la herencia ligada al X de muchos síndromes, el 70% aparece en varones.

La inmunodeficiencia secundaria es un deterioro del sistema inmunitario debido a una enfermedad en una persona previamente normal. La alteración a menudo es reversible si el trastorno o enfermedad subyacente se resuelve. Las inmunodeficiencias secundarias son mucho más frecuentes que las inmunodeficiencias primarias y aparecen en muchos pacientes hospitalizados. Casi todas las enfermedades graves prolongadas interfieren con el sistema inmunitario en algún grado. 

3. CAUSA

 La inmunodeficiencia no tiene una causa común, aunque a menudo está implicado un solo defecto genético. El defecto puede provocar la falta de una enzima (p. ej., un déficit de adenosina desaminasa), una proteína (p. ej., déficit de las proteínas de los componentes del complemento) o una detención del desarrollo en una fase diferencial específica (p. ej., detención en la célula pre-B en la agammaglobulinemia ligada al X). En muchas de las inmunodeficiencias primarias se han identificado las localizaciones cromosómicas de los genes defectuosos. En ciertas enfermedades puede haber causas intrauterinas (p. ej., alcoholismo materno en algunos casos de anomalía de DiGeorge); en otros puede estar implicada la ingestión de fármacos (p. ej., difenilhidantoína en el déficit de IgA). La anomalía biológica exacta en la mayor parte de las enfermedades se desconoce.

4. TRANSPLANTE

 La transferencia de células, tejidos u órganos vivos de un donante a un receptor con la intención de mantener la integridad funcional del material trasplantado en el receptor.

Desde que se realizó el primer trasplante renal con éxito hace más de 40 años, los trasplantes han sufrido una gran expansión para el tratamiento de los fracasos orgánicos terminales. Las tasas de supervivencia predichas han mejorado y ahora se trasplantan muchos órganos. Esta expansión se atribuye a nuevos inmunosupresores más selectivos; a la mejora en las medidas de detección de la inmunidad preexistente frente a donantes dados; a una mejor selección de los pacientes; a una intervención más temprana; a una mejor técnica quirúrgica; a una detección más precisa y temprana de los episodios de rechazo, y a un mejor conocimiento del rechazo.

 

Sin embargo, el trasplante es todavía algo limitado, principalmente por el rechazo que puede destruir el tejido rápidamente tras el trasplante, excepto en circunstancias especiales (p. ej., la mayoría de los injertos de córnea y cartílago y los trasplantes entre gemelos idénticos). El rechazo crónico y lento ha surgido también como un factor importante en la supervivencia a largo plazo y el estado funcional de los órganos trasplantados. Las limitaciones en la disponibilidad de órganos de donantes humanos también continúan siendo importantes.

Los trasplantes se clasifican por el lugar y relación genética entre el donante y el receptor. Un tejido u órgano ortotópico se transfiere a una zona receptora anatómica normal (p. ej., en un trasplante cardíaco). La transferencia a una zona anatómica anormal se denomina heterotópica (p. ej., trasplante de un riñón en la fosa ilíaca del receptor). Un autoinjerto es la transferencia del tejido propio desde un lugar a otro (p. ej., un injerto óseo para estabilizar una fractura). Un injerto singénico (isoinjerto) es un injerto entre gemelos idénticos; un aloinjerto (homoinjerto) es un injerto entre miembros genéticamente distintos de la misma especie. Los xenoinjertos (heteroinjertos) son trasplantes entre miembros de diferentes especies. Los xenoinjertos en general se limitan a material fijado no viable, por ejemplo, válvulas cardíacas porcinas. La mejora en la inmunosupresión puede permitir realizar injertos de órganos con éxito para ayudar a superar la escasez crítica actual de donantes.

Con raras excepciones, los trasplantes son aloinjertos de familiares vivos (en ocasiones individuos no emparentados) o de donantes cadáver. Los donantes vivos se utilizan sobre todo en el trasplante de riñón y de médula ósea, pero los familiares vivos de los receptores cada vez donan más segmentos de hígado, páncreas y pulmón. La aceptación del concepto de muerte cerebral ha aumentado el uso y demanda de órganos de cadáver, lo que ha hecho frecuente obtener muchos órganos de un solo donante. Sin embargo, la necesidad de órganos supera el número disponible de familiares de pacientes y el número de pacientes que esperan un trasplante de órganos continúa creciendo.

5.  QUE ES EL RECHAZO?

 Los aloinjertos pueden rechazarse por una respuesta celular o humoral del receptor frente a antígenos del trasplante (histocompatibilidad) presentes en las membranas de las células del donante. Los antígenos más potentes están regidos por un complejo de loci genéticos denominados antígenos del grupo leucocitario humano A (HLA, del inglés human leukocyte antigen); junto con los antígenos del grupo sanguíneo ABO, son los principales antígenos del trasplante detectados en los seres humanos. Debido a que los antígenos del trasplante pueden identificarse por sus efectos in vitro, es posible la tipificación tisular.

 

La reacción inmunitaria mediada por linfocitos (celular) frente a los antígenos del trasplante (es decir, la reacción del huésped contra el injerto [RHCI]) es el principal mecanismo del rechazo agudo. Mediante una reacción de hipersensibilidad retardada similar a la reacción de la tuberculina, la RHCI destruye el injerto días a meses después del trasplante y se caracteriza a nivel histológico por un infiltrado celular mononuclear en el aloinjerto, con grados variables de hemorragia y edema. Habitualmente, se mantiene la integridad vascular, aunque el endotelio arterial parece ser el objetivo básico de la RHCI. El rechazo celular puede revertirse en muchos casos intensificando el tratamiento inmunosupresor. Tras una reversión satisfactoria de un episodio de rechazo agudo, diversos elementos dañados del injerto curan mediante fibrosis y el resto del injerto parece normal. Tras la resolución del rechazo agudo, el injerto suele sobrevivir durante períodos prolongados, incluso aunque se reduzcan las dosis de fármacos inmunosupresores hasta niveles muy bajos. La explicación más probable de este proceso de adaptación del injerto es la pérdida de leucocitos pasajeros, altamente inmunogénicos, incluidas las células dendríticas (v. más adelante), y puede deberse al desarrollo de una supresión específica de la respuesta inmunitaria del receptor frente al donante.

En ocasiones se produce un deterioro tardío del injerto, que a menudo progresa de forma insidiosa a pesar de aumentar el tratamiento inmunosupresor. Se piensa que se debe en gran medida a una lesión mediada por anticuerpos. El cuadro anatomopatológico es diferente al del rechazo agudo. Se afecta sobre todo el endotelio arterial, con una proliferación extensa que puede ocluir de forma gradual la luz de los vasos, lo que da lugar a isquemia y fibrosis en el injerto.

El papel del anticuerpo humoral en el rechazo del injerto es evidente cuando el receptor ha sido sensibilizado previamente (por embarazos, transfusiones sanguíneas o trasplantes previos) al HLA del injerto. El trasplante en estas circunstancias conduce de forma casi invariable a un rechazo hiperagudo mediado por anticuerpo, que destruye el injerto en horas e incluso en minutos tras la revascularización (v. Compatibilidad tisular, más adelante). Esta reacción de rechazo se caracteriza por una trombosis de los vasos pequeños, y el infarto del injerto no responde a los tratamientos inmunosupresores conocidos. Los trasplantes hepáticos parecen ser menos susceptibles a este tipo de rechazo agudo mediado por anticuerpos. Probablemente también es importante la participación de los anticuerpos humorales en la destrucción más retardada del injerto, aunque todavía se desconoce.

 

Se suele producir un rechazo similar mediado por anticuerpos si se trasplanta un injerto desafiando las barreras de los grupos sanguíneos observadas normalmente en las transfusiones de sangre. Por tanto, la evaluación previa del trasplante generalmente comprende la verificación de la compatibilidad ABO entre el donante y el receptor y la existencia de un entrecruzamiento negativo para anticuerpos tisulares (ausencia de reactividad significativa entre los leucocitos del donante y el suero del receptor in vitro), así como tipificación tisular para la compatibilidad HLA.

6. SISTEMA HLA

 Un grupo de antígenos tisulares regidos por una región cromosómica que lleva varios loci genéticos, cada uno con múltiples alelos, que tienen relevancia en las reacciones de rechazo del trasplante y que marcan la prevalencia de varias enfermedades.

 

Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) se encuentran en diferentes concentraciones en casi todas las células nucleadas. La respuesta inmunitaria a estos antígenos es la principal causa de la mayor parte de los episodios de rechazo del injerto.

 

HLA es la designación de los antígenos que son productos de un complejo de genes dispuestos en varios loci estrechamente relacionados y que en grupo se denominan complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex), localizado en el cromosoma 6 

 

Los antígenos se dividen en dos clases en función de su estructura y función. Las moléculas de la clase I se encuentran en la mayoría de las células nucleadas del cuerpo, así como en las plaquetas, y son homólogas a los antígenos de trasplante serológicos detectados en otras especies. Los antígenos de la clase II se expresan de forma preferente en las células presentadoras de antígenos como los linfocitos B, los macrófagos, las células dendríticas y algunas células endoteliales. Son homólogos a los productos de los genes de respuesta inmunitaria (IR) de otras especies.

 

En la reacción de rechazo, los antígenos de clase I y clase II desencadenan respuestas diferentes. Las células T que responden a las clases I y II pueden distinguirse no sólo a nivel funcional, sino por los antígenos de diferenciación presentes en la superficie de las células T respondedoras. Con el desarrollo de los anticuerpos monoclonales (anticuerpos uniformemente idénticos producidos por células híbridas) reactivos frente a estos antígenos de diferenciación, tales antígenos pueden utilizarse para diferenciar las subpoblaciones de células T presentes en la reacción de rechazo.

 

Los linfocitos reactivos frente a la clase I expresan antígenos CD8 a menudo asociados con un efecto citotóxico y una función celular supresora. La función cooperadora celular suele venir dada por las células T que expresan el antígeno CD4 que caracteriza a los linfocitos reactivos frente a la clase II. De este modo, aunque la mayor parte de la destrucción inmunitaria de la reacción de rechazo puede estar dirigida a los antígenos de la clase I a través de anticuerpos anti-HLA y linfocitos efectores citotóxicos, parece que son necesarios linfocitos que responden a los antígenos de clase II para facilitar una reacción de rechazo máxima.

 

7. COMPATIBILIDAD

El grado de similitud de los antígenos tisulares del donante y del receptor tiene una determinación genética.

 

La tipificación de la histocompatibilidad (o tisular) de los linfocitos de la sangre periférica o de los ganglios linfáticos se realiza en muchos centros antes del trasplante para identificar el HLA por medios serológicos y, por medio de una selección adecuada del donante, minimizar las diferencias antigénicas entre el donante y el receptor. El emparejamiento del HLA ha mejorado de forma significativa la supervivencia funcional de los trasplantes entre individuos emparentados. Los resultados entre individuos no emparentados también muestra una correlación con el grado de compatibilidad del HLA, aunque de forma mucho menos clara, ya que las diferencias en el complejo de histocompatibilidad en una población mezclada introducen muchas más variables.

 

En grandes estudios multicéntricos de trasplante de riñón, el grado de compatibilidad del HLA es uno de los muchos factores que se correlacionan con la supervivencia de los injertos de cadáver, especialmente cuando la supervivencia se evalúa mucho tiempo después del trasplante.

 

En cambio, en varias series de centros individuales, el papel de la compatibilidad del HLA no es importante. Por ello, lo que suele hacerse en Estados Unidos es compartir riñones de cadáver por todo el país sólo si hay un emparejamiento completo del HLA con un posible donante. Si no es así, los órganos se trasplantan en un receptor en la región local del donante. El papel del emparejamiento del HLA en los trasplantes de corazón, hígado, páncreas y pulmón no se ha evaluado de forma tan extensa porque estos órganos deben trasplantarse con rapidez, antes de que pueda completarse la tipificación tisular. En el trasplante de corazón y páncreas, la supervivencia del injerto parece correlacionarse con la compatibilidad HLA. En particular, el emparejamiento del antígeno de clase II puede conducir a una mejor supervivencia del injerto a largo plazo.

La detección de una presensibilización específica del posible receptor frente a los antígenos del donante es muy importante para determinar si debe realizarse el trasplante. La presensibilización se debe con mayor frecuencia a una exposición previa a antígenos del donante a través de transfusiones sanguíneas, trasplantes previos o embarazos; se evalúa mediante una prueba linfocitotóxica entre el suero del receptor y los linfocitos del donante en presencia de complemento. También se dispone de otras técnicas. Un entrecruzamiento positivo suele indicar anticuerpos en el suero del receptor dirigidos contra los antígenos de la clase I del donante. Esto generalmente se considera una contraindicación para el trasplante porque el rechazo hiperagudo es frecuente.

 

El riesgo/beneficio de las transfusiones sanguíneas en pacientes en diálisis que necesitan un trasplante renal es controvertido. Las transfusiones a pacientes con insuficiencia renal terminal pueden sensibilizarles a un posible trasplante renal. Sin embargo, la supervivencia del aloinjerto mejora en los receptores que reciben transfusiones y no se sensibilizan. Parece que las transfusiones podrían inducir alguna forma alterada (p. ej., supresión) de respuesta inmunitaria. Con el uso de la ciclosporina, el efecto beneficioso de las transfusiones previas al trasplante parece haberse reducido mucho. Debido al riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas y a la disponibilidad de eritropoyetina biosintética, muchos centros no insisten de forma habitual en la transfusión previa al trasplante de los receptores de órganos.

FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNITARIO: GENERALIDADES

Material de Apoyo de la Clase de la Materia Fisiopatologia desarrollada el Jueves 10 de mayo de 2012. Uninorte. Asuncion. Permitida su reproduccion con fines de estudio y guia.

1.  GENERALIDADES

El sistema inmunitario es una red de componentes celulares y solubles que interaccionan entre sí. Su función es distinguir entidades dentro del cuerpo como "propias" o "extrañas" y eliminar las extrañas. Los microorganismos son las principales entidades extrañas, pero también son importantes las neoplasias, los trasplantes y ciertas sustancias extrañas (p. ej., algunas toxinas). Para desarrollar esta tarea, el sistema inmunitario ha desarrollado dos mecanismos: la inmunidad inespecífica y la inmunidad específica, que están ligadas entre sí e influyen la una en la otra.

2. INMUNIDAD INESPECIFICA INNATA

 

Este tipo de inmunidad es la más antigua desde el punto de vista filogenético, está presente desde el nacimiento, no requiere un encuentro previo con la sustancia ofensiva y no da lugar a memoria. La inmunidad innata comprende las barreras, como la piel, y la protección química, como el ácido gástrico. 

Existen dos componentes celulares: 

1) el sistema fagocítico, cuya función es ingerir y digerir los microorganismos invasores, y 

2) las células agresoras naturales (NK, del inglés natural killer), cuya función es destruir ciertos tumores, microorganismos y células infectadas por virus (v. más adelante). 

Los componentes solubles constan de proteínas del complemento, reactantes de fase aguda y citocinas.

Los fagocitos son los neutrófilos, los monocitos (en la sangre) y los macrófagos (en los tejidos). Los macrófagos, que están ampliamente distribuidos, se sitúan de forma estratégica en las interfases de los tejidos con la sangre o las cavidades; por ejemplo, los macrófagos alveolares (pulmones), las células de Kupffer (sinusoides hepáticos), las células sinoviales (cavidades articulares), las células de la microglía perivascular (recubrimiento del SNC) y los fagocitos mesangiales (riñones).

Las citocinas son polipéptidos diferentes a las inmunoglobulinas que secretan los monocitos y los linfocitos en respuesta a la interacción con un antígeno específico (Ag), un Ag inespecífico o un estímulo soluble inespecífico (p. ej., endotoxina, otras citocinas). Las citocinas afectan a la magnitud de las respuestas inflamatorias o inmunitarias. Aunque la secreción de citocinas puede activarse por la interacción de un linfocito con su Ag específico, las citocinas no son específicas para el antígeno; de este modo, unen las inmunidades innata y adaptativa.

3. INMUNIDAD ESPECIFICA ADQUIRIDA

La inmunidad específica se caracteriza por el aprendizaje, la adaptabilidad y la memoria. El componente celular es el linfocito y el componente soluble las inmunoglobulinas (Ig).

Los linfocitos se dividen en dos subgrupos: los derivados del timo (células T) y los derivados de la médula ósea (células B). Los linfocitos tienen una distribución clonal; cada clon se especializa en el reconocimiento de un Ag específico mediante su receptor para el Ag. Debido a que el número de Ag no tiene en teoría límite, esta especialización podría representar una sobrecarga excesiva para el sistema inmunitario. El dilema de proporcionar un número infinito de clones únicos se resuelve mediante la capacidad de los genes del receptor para el Ag del linfocito de combinarse de un número de formas en teoría ilimitado.

La función de receptor del Ag en las células B está mediada por las inmunoglobulinas de superficie (Igs). Después de que las células B se unen al Ag soluble a través de sus Igs, una serie de acontecimientos (p. ej., proliferación, diferenciación) culminan en la secreción de Ig, que es el anticuerpo específico (Ac) para ese Ag. La idea actual es que el repertorio de Ac de un organismo antes de la exposición al Ag se debe a los Ac generados durante la maduración de la células B por los reordenamientos genéticos de las Ig. Para comprender la naturaleza del ordenamiento genético de las Ig es necesario conocer su estructura (v. también Estructura del anticuerpo, más adelante).

 

4. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

La capacidad del sistema inmunitario de diferenciar lo propio de los extraño está determinada en gran medida por los productos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex) cuyos genes están situados en el cromosoma 6, pertenecen a la superfamilia de genes de Ig y pueden recombinarse. Los productos del MHC de la clase I constan del HLA-A, B y C; tienen una distribución amplia y están presentes en la superficie de todas las células nucleadas y de las plaquetas. Los productos del MHC de la clase II constan del HLA-D, DR, DP y DQ; tienen una distribución más limitada en las células B, los macrófagos, las células dendríticas, las células de Langerhans y las células T activadas (pero no en reposo).

 

Las células B pueden responder a Ag solubles, pero las células T raramente lo hacen y reconocen al Ag sólo cuando está incluido dentro del MHC; por tanto, las células T reconocen complejos MHC/Ag. El mecanismo por el cual se procesa el Ag y se asocia con el MHC antes de presentarse a las células T tiene lugar en las células presentadoras de antígeno (APC, del inglés antigen presenting cells), por ejemplo, las células de Langerhans, los monocitos, los macrófagos, las células dendríticas foliculares y las células B. Aunque los matices no se conocen por completo, parece que es necesario que el Ag esté desplegado, degradado y fragmentado para ser procesado. Mediante un proceso exógeno, el Ag sufre endocitosis y degradación en los lisosomas, se asocia con productos del MHC de la clase II y se transporta a la superficie celular. Mediante un proceso endógeno, el Ag se produce dentro de la célula (p. ej., por una infección viral) y sufre una degradación fuera de los lisosomas en organelas llamadas proteasomas. Los péptidos resultantes se transportan al retículo endoplásmico rugoso (RER) mediante proteínas transportadoras. Una vez en el RER, estos péptidos se asocian con los productos del MHC de la clase I antes de ser transportados a la superficie celular.

5. CITOCINAS

 

Aunque es necesario un contacto celular íntimo para que las células T respondan de forma óptima, éstas y los monocitos secretan citocinas que pueden influir en acontecimentos cercanos o distantes. Las citocinas interaccionan con receptores de superficie celular específicos y pueden actuar de una forma autocrina o paracrina.

 

Las citocinas pueden dividirse en varios grupos, entre los que se encuentran los interferones (IFN-a, b y g), el factor de necrosis tumoral (TNF-a y b), las interleucinas (IL-1 a IL-8), los factores transformadores del crecimiento y los factores estimuladores de colonias (CSF, del inglés colony stimulating factor). 

 

Aunque las diferentes citocinas y sus efectos suelen enumerarse por separado, es importante recordar que las citocinas actúan en conjunto, en tándem o en conflicto con una respuesta inmunitaria dada.

Una nueva familia de citocinas es la denominada de forma acertada quimiocinas; las quimiocinas inducen la quimiotaxis y migración de subgrupos de leucocitos. Hay cuatro subgrupos de quimiocinas, que se definen por el número de aminoácidos intermedios ente los primeros dos residuos cisteína de la molécula. Algunos de los receptores de las quimiocinas pueden servir de correceptores para la entrada del VIH en los monocitos/macrófagos.

6. CELULAS T E INMUNIDAD CELULAR

 Las células T maduran, adquieren repertorios funcionales y aprenden el concepto de lo propio en el timo. El timo desarrolla las dos tareas de selección positiva (a los clones que reconocen el Ag/MHC se les permite proliferar, madurar y migrar a la periferia) y selección negativa (se eliminan los clones que reaccionan a lo propio como si fuera extraño). No se conocen por completo los mecanismos celulares y moleculares exactos de esta selección.

 

Durante el desarrollo fetal, la célula T primordial (stem cell), que deriva de la médula ósea, se traslada al timo, donde madura y aprende el concepto de lo propio. Tiene lugar el proceso de la selección tímica y a los linfocitos maduros se les permite dejar el timo; se les encuentra en la sangre periférica y en los tejidos linfoides. Todas las células T maduras expresan CD4 o CD8 de una forma mutuamente exclusiva.

a. Celulas T helpers

 A las células T que expresan el CD4 se les denomina generalmente linfocitos T cooperadores (T_H). Estas células pueden subdividirse en dos categorías principales, dependiendo de su función, respuesta a diferentes citocinas y capacidad para secretar citocinas. Las T_H1 y las T_H2 difieren en el perfil de citocinas que secretan. En general las T_H1 favorecen la inmunidad celular, mientras que las T_H2 favorecen la inmunidad humoral.

 

La distinción de las respuestas T_H1 y T_H2 ha cambiado la idea acerca de la relación del sistema inmunitario con la enfermedad. La respuesta inmunitaria debe ser no sólo fuerte, sino también adecuada para la infección o la enfermedad. 

b. Celulas T killers

Las células T que expresan CD8 están peor caracterizadas que los subgrupos T_H, aunque parece que también pueden dividirse en dos tipos dependiendo de las citocinas que secretan, siendo la segregación idéntica a la de los subgrupos CD4. Se ha sugerido que a los tipos de linfocitos se les llame tipos 1 y 2 (T1, T2) en lugar de T_H1 y T_H2, porque puede hacerse la misma subdivisión en las células CD8.

 

Las células T citotóxicas (T_C) se refieren a linfocitos T citotóxicos restringidos por el MHC y específicos frente al Ag (CTL, del inglés citotoxic T lymphocytes; v. más adelante).

c. Celulas agresoras

La identificación de cada tipo (o de varios) depende de la restricción por MHC, la necesidad de sensibilización, la especificidad de la diana y las respuestas a las citocinas. Aunque los macrófagos pueden ser citotóxicos, esta toxicidad es inespecífica y se debe a la activación de algunas citocinas. Los diferentes tipos de células agresoras pueden dividirse de una forma sencilla en las restringidas por el MHC (p. ej., CTL) y las no restringidas por el MHC (p. ej., células NK). Ningún tipo necesita Ac, complemento ni fagocitosis para matar a la célula diana. En su lugar, producen una señal lítica a través de la célula diana tras establecer un contacto íntimo de célula a célula.
 

Células agresoras restringidas por el MHC. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) son células agresoras que se generan sólo en la sensibilización específica, bien contra células que expresan productos del MHC extraños (alogénicas) o bien frente a células autólogas, siempre que estas células hayan sido modificadas por una infección viral o un hapteno químico (singénicas).

Células agresoras no restringidas por el MHC. Al contrario que las CTL, las células agresoras naturales (NK, del inglés natural killer) no necesitan estar sensibilizadas para expresar su función agresora. Las células NK constituyen el 5-30% de los linfocitos de la sangre periférica. Las células NK son linfocitos, pero no pertenecen a las líneas de células T o B.Durante mucho tiempo se ha pensado que las células NK eran importantes en la vigilancia tumoral porque pueden matar a algunas células diana tumorales. Las células NK también matan a algunas células infectadas por virus y a algunas bacterias.

7. REDES INMUNITARIAS

El sistema inmunitario opera como un todo, ningún componente actúa de forma autónoma. En cualquier respuesta inmunitaria los componentes actúan en conjunto, en tándem o en conflicto, como muestra la capacidad del sistema inmunitario de eliminar microorganismos. Los microorganismos extracelulares (la mayor parte de las bacterias encapsuladas) necesitan sólo ser fagocitadas para ser digeridas; sin embargo, los microorganismos intracelulares (p. ej., las micobacterias) son fáciles de ingerir, pero no pueden ser digeridas a no ser que el macrófago reciba una señal de activación.
 

La estrategia de eliminar los microorganismos extracelulares se dirige, por tanto, hacia la fagocitosis, que está facilitada por la opsonización (cubierta de un microorganismo con Ac, productos del complemento o ambos). Debido a que la mayor parte de los fagocitos tienen receptores para la fracción Fc del Ac y para los productos C3, la presencia de estas moléculas sobre una bacteria facilita su adhesión e ingestión. Esta respuesta inmunitaria "simple" depende de una síntesis satisfactoria de Ac, de la activación de la cascada del complemento y de un sistema fagocítico intacto. Los Ac los sintetizan las células B, aunque éstas están sujetas a la cooperación y supresión recibida por las células T. Además, se reclutan fagocitos mediante factores quimiotácticos, algunos de los cuales son sintetizados por las células T.
 

La estrategia de eliminar algunos microorganismos intracelulares que infectan a los fagocitos implica la activación de células del huésped, que después "se arman" y son capaces de lisar a estos microorganismos de una forma inespecífica. La capacidad de activar los macrófagos se encuentra en el corazón de la reacción de hipersensibilidad retardada (HR) típica, y la prueba cutánea de HR es un ejemplo excelente de las diferentes cascadas en una respuesta inmunitaria dada. La premisa de una prueba cutánea de HR es que la inyección intradérmica de un Ag al cual el paciente se ha expuesto previamente provoca una induración local en menos de 48 h.. Tras la inyección, las células de Langerhans de la piel captan el Ag, lo procesan y lo presentan (formando un complejo con la clase II del MHC) a una célula CD4⁺ que se expuso previamente al Ag (es decir, una célula memoria de vida larga). Una vez que la célula CD4⁺ se une al complejo Ag/MHC, expresa los receptores de la IL-2 y libera varias citocinas (p. ej., IFN-g, IL-2 y factores quimiotácticos de linfocitos y macrófagos). El IFN-g induce a las células endoteliales a aumentar su expresión de células de adhesión, facilitando así la salida de linfocitos y macrófagos a través de la barrera endotelial. La IL-2 y la IFN-g también actúan como señales de proliferación/diferenciación, permitiendo expandirse a los clones memoria de las células T y a las células T que acaban de llegar. Una vez que los macrófagos alcanzan el lugar de la inyección, se evita que dejen esta zona mediante los factores inhibidores de la migración (MIF, del inglés migration-inhibiting factors) secretados por las células T activadas. El IFN-g y el GM-CSF, ambos secretados por las células T, actúan entonces como factores activadores de macrófagos (MAF, del inglés macrophage-activating factors). Los macrófagos activados están ahora "armados" y pueden lisar microorganismos intracelulares y cualquier célula tumoral próxima.
 

Los macrófagos activados secretan IL-1 y TNF-a que potencian la secreción de IFN-g y GM-CSF, aumentan la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales y permiten a estas células secretar factor tisular, que activa la cascada de la coagulación, que termina con el depósito de fibrina. De forma simultánea, los linfocitos activados secretan factor inductor procoagulante del macrófago (MPIF, del inglés macrophage procoagulant-inducing factor), que permite la expresión de actividad procoagulante del macrófago (MPCA, del inglés macrophage procoagulant activity) en los macrófagos activados; la MPCA también activa la cascada de coagulación, lo que da lugar al depósito de fibrina. El depósito de fibrina es responsable de la induración que se ve en las pruebas cutáneas de HR.
 

La vía de la HR es importante para eliminar los microorganismos que infectan a los fagocitos. Algunos microorganismos (p. ej., virus) pueden infectar células que carecen de la maquinaría lítica y que no pueden activar la lisis intracelular. Estos agentes patógenos se eliminan mediante CTL. En la infección por un virus, las células expresarán el Ag viral en su superficie asociado con el MHC. Este complejo virus/MHC estimulará la generación de CTL singénicos que lisarán entonces las células que expresan este complejo. Dependiendo de si el producto viral se asocia con la clase I o II del MHC, el CTL pertenecerá a los subgrupos CD8 o CD4, respectivamente. Como se expuso antes, la asociación con cualquiera de las clases de MHC depende de la vía de procesamiento del Ag utilizada; por ejemplo, la mayoría de los CTL generados frente al virus del sarampión y del herpes simple pertenecen al subgrupo CD4. En la infección por el virus de la gripe, los CTL dirigidos frente a Ag nucleoproteico son CD8, mientras que los dirigidos frente al Ag hemaglutinina son CD4.

8. CELULAS B E INMUNIDAD HUMORAL

Las células B constituyen el 5-15% de los linfocitos sanguíneos y son, desde el punto de vista morfológico, indistinguibles de las células T. 
 

Las células B parece que evolucionan en una serie de pasos programados. Estos pasos comienzan en la médula ósea con la célula primordial comprometida, continúan a través de las fases precoz y tardía de la célula pro-B (con reordenamientos genéticos de las cadenas pesadas D-J) y la fase de célula pre-B (con reordenamiento genético de la cadena pesada V-DJ satisfactorio y aparición de cadenas m citoplásmicas y en la superficie) que finalmente da lugar a la célula B inmadura (con reordenamiento de cadenas ligeras V-J y aparición de IgM en la superficie celular). Se cree que el Ag no interviene en esta secuencia, pero la interacción de las células B inmaduras con el Ag puede provocar inactivación o tolerancia clonal. Las células B inmaduras que no se inactivan pueden seguir evolucionando a células B nativas maduras y dejar la médula para entrar en los órganos linfoides periféricos. Allí, la interacción entre la IgGs y el Ag extraño las convierten en linfoblastos. Al final de la diferenciación, estas células B se convierten en células plasmáticas que secretan Ig de una sola clase.
 

Las células B de los tejidos periféricos están comprometidas previamente a responder a un número limitado de Ag. La primera interacción Ag-célula B se conoce como respuesta inmunitaria primaria, y las células B comprometidas a responder a este Ag sufren diferenciación y proliferación clonal. Algunas se convierten en células memoria; otras se diferencian a células plasmáticas maduras que sintetizan Ac. Las principales características de la respuesta inmunitaria primaria son un período de latencia antes de la aparición del Ac, la producción sólo de una pequeña cantidad de Ac, inicialmente IgM, y después un cambio de isotipo de Ig (con ayuda de la célula T) a IgG, IgA o IgE. Esto conduce a la creación de muchas células memoria capaces de responder en el futuro al mismo Ag.
 

La respuesta inmunitaria secundaria (anamnésica o de refuerzo) tiene lugar en encuentros posteriores con el mismo Ag. Las principales características son la proliferación rápida de las células B, la diferenciación rápida a células plasmáticas maduras y la producción rápida de grandes cantidades de Ac, principalmente IgG, que se liberan a la sangre y otros tejidos corporales donde pueden encontrarse y reaccionar de forma eficaz con el Ag.
 

Frente al mismo Ag pueden generarse IgM, IgG e IgA. De este modo las células B derivadas de una sola célula B nativa madura pueden diferenciarse en una familia de células B genéticamente programadas para sintetizar Ac de una sola especificidad antigénica, con clones representativos comprometidos en la producción de cada clase de Ig (p. ej., IgM, IgG, IgA).
 

Las células B pueden responder a un Ag de una forma T-dependiente o T-independiente. Los Ag T-independientes (p. ej., polisacáridos neumocócicos, lipopolisacáridos de Escherichia coli y polivinilpirrolidona) tienen un alto peso molecular con determinantes antigénicos que se repiten de una forma lineal y son muy resistentes a la degradación por enzimas del organismo. Los Ag T-independientes provocan sobre todo una respuesta IgM.
 

La mayor parte de los Ag naturales son T-dependientes y requieren que las células presentadoras de Ag (APC) los procesen. Estas APC presentan el Ag a las células T y a las células B. Las células T liberan citocinas que hacen que la célula B responda al antígeno sintetizando Ac. Durante la estimulación con Ag de las células B, se produce un cambio desde la producción de IgM a la de IgG. Este cambio depende de la célula T cooperadora (T_H) y puede necesitar diferentes subgrupos de células T_H y citocinas específicas. Por ejemplo, la IL-4 o la IL-13 son necesarias para el cambio de IgM a IgE.

9.  ANTIGENOS Y ANTICUERPOS

 Estructura y antigenicidad del antígeno. Un Ag es una sustancia que puede desencadenar respuestas inmunitarias específicas. Una vez formados, los Ac pueden combinarse con Ag específicos, igual que las piezas de un rompecabezas. Los Ac reconocen los lugares de combinación del Ag, que son configuraciones específicas (epítopos o determinantes antigénicos) situados en la superficie de las moléculas de alto peso molecular (p. ej., proteínas, polisacáridos y ácidos nucleicos). La presencia de uno de estos epítopos convierte a una molécula en un Ag. Los lugares de combinación del Ag y el Ac se ajustan estrechamente con una intensa fuerza de atracción, porque las áreas emparejadas de la superficie de cada molécula son relativamente grandes. La misma molécula de Ac puede también mostrar reactividad cruzada con Ag relacionados si sus determinantes superficiales son lo suficientemente parecidos a los del Ag original.

Las sustancias son inmunogénicas (antigénicas) si el sistema inmunitario es capaz de reconocer los determinantes antigénicos como extraños (no propios) y si el peso molecular de la sustancia es suficientemente grande. Un hapteno es una sustancia de menor peso molecular que un Ag, que puede reaccionar de forma específica con un Ac, pero que es incapaz de inducir la formación de Ac a no ser que esté unido a otra molécula, habitualmente una proteína (la proteína transportadora); por ejemplo, la penicilina es un hapteno que puede unirse a la albúmina.

 

Estructura del anticuerpo: Las moléculas de Ac son Ig que tienen una secuencia de aminoácidos particular y una estructura terciaria para unirse a una estructura complementaria en el Ag. Aunque todas las Ig son probablemente Ac, no siempre es posible saber el Ag al que se dirige cada Ig. La reacción Ag-Ac puede desempeñar un papel específico en la protección del huésped frente a los virus, las bacterias y otros agentes patógenos. La Ig es responsable de la mayor parte de la fracción de g-globulinas de las proteínas del plasma.
 

Las Ig son muy heterogéneas y en grupo pueden combinarse con un número casi ilimitado de Ag, aunque comparten algunas propiedades comunes. Dentro de cada clase, la Ig monomérica tiene una estructura similar. Cada molécula se compone de cuatro moléculas polipeptídicas: dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Las cadenas pesadas tienen cada una un peso molecular de unos 50.000-70.000 daltons y las cadenas ligeras de unos 23.000 daltons. Los enlaces disulfuro unen las cadenas y fuerzan a la molécula a la configuración en Y que se conoce habitualmente.
 

La forma en Y de la molécula de Ig se divide en las regiones variable (V) y constante (C). La región V se localiza en los extremos distales de los brazos de la Y y también se denomina así por la elevada diversidad de aminoácidos que se encuentran aquí, que a su vez determina la capacidad de la Ig de combinarse con el Ag. La región C, proximal al lugar de combinación con el Ag, tiene una secuencia relativamente constante de aminoácidos que es diferente para cada clase de Ig (v. también Inmunidad específica [adaptativa], más arriba).

Propiedades biológicas de los anticuerpos. La estructura de aminoácidos de la región C de la cadena pesada determina el isotipo de esa clase de Ig. Cada clase sirve para funciones diferentes.

- La IgM, el primer Ac formado tras una inmunización primaria (exposición a un Ag nuevo), protege el espacio intravascular de la enfermedad. Las moléculas de IgM pentaméricas activan con facilidad al complemento y sirven como opsonizadoras y aglutinadoras para ayudar al sistema fagocítico a eliminar muchas clases de microorganismos. Las isohemaglutininas y muchos Ac frente a microorganismos gramnegativos son IgM. La IgM monomérica sirve como receptor de Ag en la membrana de la célula B.

- La IgG, el tipo más prevalente de Ac sérico, también se encuentra en los espacios extravasculares; se produce cuando los títulos de IgM comienzan a reducirse tras una inmunización primaria. La IgG es la principal Ig que se produce tras la reinmunización (la respuesta inmunitaria de memoria o respuesta inmunitaria secundaria). La IgG protege a los tejidos de las bacterias, los virus y las toxinas, y es la única Ig que atraviesa la placenta. Diferentes subclases de IgG neutralizan toxinas bacterianas, activan el complemento y potencian la fagocitosis mediante la opsonización. La g-globulina comercial es casi por completo IgG, con pequeñas cantidades de otras Ig.

- La IgA se encuentra en las secreciones mucosas (saliva, lágrimas, respiratoria, aparato GU y GI y calostro), donde proporciona una defensa precoz antibacteriana y antiviral. La IgA secretora se sintetiza en las regiones subepiteliales de los aparatos GI y respiratorio y se presenta junto con el componente secretor producido a nivel local (SC). En los ganglios linfáticos y en el bazo se encuentran pocas células que produzcan IgA. La IgA sérica no contiene SC. La IgA sérica proporciona protección frente a Brucella, la difteria y la poliomielitis.

- La IgD está presente en el suero en concentraciones muy bajas, pero también aparece en la superficie de las células B de desarrollo y puede ser importante en su proliferación y desarrollo.

- La IgE (Ac reagínico, sensibilizante cutáneo o anafiláctico), como la IgA, se encuentra sobre todo en las secreciones mucosas respiratorias y GI. En el suero, la IgE está presente en concentraciones muy bajas. La IgE interacciona con los mastocitos; el puenteo de dos moléculas de IgE por el alergeno puede degranular las células, con liberación de mediadores químicos que producen una respuesta alérgica. Las concentraciones de IgE están elevadas en las enfermedades atópicas (p. ej., asma alérgica o extrínseca, fiebre del heno y dermatitis atópica), enfermedades parasitarias, enfermedad de Hodgkin avanzada y mieloma monoclonal de IgE. La IgE puede tener una función beneficiosa frente a los parásitos.

10. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Un sistema de más de 34 proteínas que interacciona en cascada (similar al sistema de la coagulación) y provoca diferentes procesos biológicos.
 

Muchas proteínas del complemento son enzimas que existen en el suero como precursores inactivos (cimógenos); muchas otras residen en las superficies celulares. Las proteínas del complemento suponen alrededor del 10% de las proteínas séricas y el tercer componente (C3) está presente en una concentración más alta (alrededor de 1,5 mg/ml). 
 

Las tres vías de activación del complemento son la clásica, la alternativa y la lectina unida al manana (MBL, del inglés mannan binding lectin). Todas se dirigen al paso más importante de la activación, la escisión de C3. La vía final común se denomina vía terminal, o complejo de ataque de membrana (MAC, del inglés membrane attack complex).
 

Nomenclatura. Los componentes de la vía clásica se denominan con una C y un número (p. ej., C1, C3). Debido a la secuencia en que fueron identificados, los primeros cuatro componentes se enumeran C1, C4, C2 y C3. Los componentes de la vía alternativa se designan con letras (p. ej., B, P, D). Algunos componentes se denominan factor (p. ej., factor B, factor D). Los componentes o complejos activados tienen una barra sobre ellos para indicar la activación (p. ej.,C1 C1r C3b Bb). Los fragmentos escindidos se designan con una letra minúscula tras el componentes (p. ej., C3a, C3b son fragmentos del C3). El C3b inactivo se denomina iC3b. Las cadenas polipeptídicas de las proteínas del complemento se designan con una letra griega tras el componente (p. ej., C3a y C3b son las cadenas a y b del C3). Los receptores de membrana celular para el C3 se abrevian CR1, CR2, CR3 y CR4.

a. Via clasica

 

Activación. La vía clásica se activa normalmente por Ac fijadores del complemento (Ac que se unen al complemento), que están en complejos Ag-Ac o en los cuales se agrega el Ac (IgG o IgM). De este modo, la vía clásica sirve a la inmunidad específica porque sólo el Ac de clases específicas, formado en respuesta a la estimulación por el Ag, es capaz de activar esta vía.

La vía clásica también puede activarse por mecanismos independientes del Ac. La heparina (un anticoagulante polianiónico) y la protamina (un policatión que se utiliza para bloquear la heparina), cuando están presentes en concentraciones equimolares, pueden activar la vía clásica. Se cree que otros polianiones (p. ej., ADN y ARN) pueden activar la vía clásca. La proteína C reactiva es capaz de activar la vía clásica sin la presencia de Ac. Se han descrito vías que eluden el C1 y que no utilizan los componentes de la vía clásica pero escinden el C3. Una de ellas se ha caracterizado como la vía MBL.
 

b. Via alternativa

 

Activación. La vía alternativa la activan sustancias naturales (p. ej., paredes de levaduras, factor de veneno de cobra, factor nefrítico, pared de células bacterianas [endotoxina], hematíes de conejo [in vitro]) y la IgA agregada como respuesta inmunitaria inespecífica (innata), es decir, una que no requiere sensibilización previa.
 

La vía alternativa se ve como una vía de amplificación porque un complejo C3b,Bb puede escindir muchas moléculas de C3. Sin embargo, también se produce la amplificación cuando se produce C1s y cuando se forma C4b,2a. Cada una de estas enzimas puede escindir cientos de moléculas, provocando una activación rápida del complemento.

c. Actividades biologicas relacionadas con la activacion de la via del complemento 

La lisis celular es sólo una de las muchas actividades biológicas asociadas con la activación del complemento y puede no ser la más importante. La lisis se ve a nivel clínico en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, una enfermedad rara debida a un déficit de las proteínas de membrana DAF (factor acelerador de la degradación), HRF (factor de restricción homólogo) y CD59.
 

Los receptores del complemento están presentes en diferentes células. 
 

El C3a y el C5a tienen actividad anafilotoxina y el C4a tiene una actividad de anafilotoxina débil. Las anafilatoxinas aumentan la permeabilidad vascular, contraen el músculo liso y degranulan el mastocito. Las anafilatoxinas están reguladas por el inactivador de la anafilatoxina (N carboxipeptidasa), que en segundos eliminan la arginina carboxiterminal.
 

La quimiotaxis es la atracción de las células a un área de inflamación. El C5a tiene actividad de anafilotoxina y quimiotáctica, pero el C3a y el C4a no son quimiotácticos. También se ha descrito quimiotaxis con el iC5b-7.
 

El C5a y el C5a_desarg regulan las actividades del neutrófilo y del monocito. El C5a puede aumentar la adherencia de las células, provocar la degranulación y liberación de enzimas intracelulares a partir de los granulocitos, producir O₂ tóxico e iniciar otros acontecimientos metabólicos celulares.
 

El aclaramiento de complejos inmunitarios es una función importante del complemento. La vía clásica puede evitar que se formen grandes complejos inmunitarios y la vía alternativa puede aumentar la solubilidad de los complejos inmunitarios.
 

Las proteínas del complemento también pueden tener otras actividades biológicas. Los fragmentos de C3 (C3d o C3dg) pueden ayudar a regular la producción de Ac a través del CR2 de las células. El angioedema hereditario, que está causado por un déficit de inhibidor de C1, puede estar mediado por una sustancia similar a la cinina poco descrita. Un fragmento mal definido del C3 (C3e, factor movilizador de leucocitos) puede movilizar leucocitos de la médula ósea. El fragmento Bb del factor B aumenta la diseminación y adherencia de los macrófagos. La activación del complemento puede también neutralizar a los virus y provocar leucocitosis.

11. COMO SE RESUELVE UNA RESPUESTA INMUNITARIA???

Una respuesta inmunitaria puede asociarse con una proliferación y diferenciación masiva de linfocitos (p. ej., aumento del tamaño de las amígdalas y dolor faríngeo). ¿Qué le sucede a los linfocitos cuando la infección se controla? Como se dijo antes, la respuesta inmunitaria se asocia con la secreción de varias citocinas. 

Cuando la infección está controlada y los Ag se han eliminado, la secreción de citocinas se detiene. Cuando la secreción de citocinas cesa, los linfocitos sufren apoptosis. Las células mueren de dos formas.

1. La necrosis se refiere a los cambios morfológicos que se producen cuando una célula muere por una lesión intensa y brusca (p. ej., lisis osmótica, isquemia, hipertermia, traumatismo químico). La mayor parte de la lesión se produce en la membrana plasmática, lo que provoca la pérdida de la capacidad de la célula de regular la presión osmótica y da lugar a su vez a la ruptura de la célula y al vertido de su contenido en el tejido circundante. Esto origina una respuesta inflamatoria.

2. La apoptosis (también denominada muerte celular programada) es muy común en los invertebrados. Por ejemplo, cuando una mariposa sale de su capullo ya no necesita más los músculos que utilizó para ese proceso; estos músculos sufren una muerte celular programada. En los mamíferos, la apoptosis se refiere al proceso por el cual una célula "se compromete a suicidarse" y se caracteriza por una serie de cambios morfológicos. La apoptosis comienza por la condensación de la cromatina (secundaria a la activación de una endonucleasa endógena que degrada el ADN) y la rotura del núcleo colapsado en pequeños fragmentos. A la vez se produce la zeiosis (formación de burbujas en la membrana plasmática) que puede servir como señal para la fagocitosis por los macrófagos vecinos. Al contrario de lo que ocurre en la necrosis, esta fagocitosis inmediata evita que se derrame el contenido celular y el desarrollo de inflamación.

Abreviaturas usadas en este post:

MHC: Complejo Mayor de Histocompatibilidad
CTL: Linfocitos T Citotoxicos
NK: Natural Killer o Celulas Agresoras Naturales
HR: Hipersensibilidad Retardada
Ig: Inmunoglubulinas
Ac. Anticuerpos